[發明專利]一種常春藤皂苷、其制備方法及其抗腫瘤用途

有效

• 申請號: 200710135566.5
• 申請日: 2007-11-16
• 公開（公告）號: CN101157714A
• 公開（公告）日: 2008-04-09
• 發明（設計）人: 李萍;陳君;湯丹
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07J17/00;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及天然藥物領域，具體涉及從忍冬屬植物黃褐毛忍冬花蕾中提取分離一種新化合物，其骨架屬于常春藤型三萜皂苷；本發明還涉及該化合物及其堿水解產物的制備方法，以及該新化合物作為前藥在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的重大疾病之一。腫瘤的防治已成為世界范圍內廣泛重視的課題，抗腫瘤藥物的研制與開發也具有極其迫切的需要。植物是新的生物活性分子的寶貴來源，從植物來源中尋找新的具有抗腫瘤活性的藥物越來越受到醫藥工作者的重視。從植物中已分離出許多抗癌藥物，如長春新堿、表鬼臼毒素葡萄糖苷和紫杉醇等。相對于人工合成的化學藥物，這些天然來源的有效成分以其毒性較低的優點在腫瘤治療中得到了大量的應用。

皂苷是廣泛存在于植物界的一類特殊苷類，其中皂苷元為30個碳原子組成的三萜類衍生物的皂苷稱為三萜皂苷。現代研究表明，皂苷類成分具有廣泛的生理活性，除了直接殺傷和抑制腫瘤細胞的作用外，皂苷在增強機體免疫功能、遏制癌癥的啟動、延緩癌癥的演進、抑制癌細胞的轉移、抑制腫瘤血管生成、提高傳統臨床抗癌藥的治療效果等多個方面具有良好的活性，提示從皂苷中研究開發抗腫瘤新藥有著廣闊的前景。

金銀花為忍冬科忍冬屬植物忍冬Lonicerajaponica?Thunb.的干燥花蕾(2005年版《中國藥典》)，為我國常用中藥。黃褐毛忍冬為忍冬科忍冬屬植物L.fulvotomentosa?Hsu?et?S.C.Cheng的干燥花蕾。其藥材來源是20世紀70年代后期在黔西南州發現的忍冬屬植物新種，為中國特有植物種類，主要分布于貴州、廣西、云南三省且資源豐富。黃褐毛忍冬花蕾具有清熱解毒、涼散風熱等功效，在民間已有5代人以上的藥用歷史，主要用于治療肝炎、胃病、感冒等，并有解酒的功效。黃褐毛忍冬系貴州省地方標準品種，也為貴州、廣西等地區金銀花商品藥材主流品種之一，已被納入2005年版《中國藥典》增補版，被列為山銀花藥材基源植物之一。

黃褐毛忍冬花蕾中富含常春藤皂苷類成分，含量高達約20％。前人對黃褐毛忍冬總皂苷的藥理研究發現，其具有良好的保肝、抗炎等活性，特別是對多種作用機制和不同的化學毒物引起的肝損傷均有不同程度的保護作用。然而對其皂苷類成分的藥學研究還較少，目前僅報道了從中分離鑒定黃褐毛忍冬皂苷甲(fulvotomentoside?A)、無患子皂苷B(sapindoside?B)和α-常春藤皂苷(α-hederin)三種皂苷類成分，但這幾個有效成分在植物中的含量極低。

發明內容

本發明利用現代分離技術和結構鑒定手段對黃褐毛忍冬花蕾進行化學成分研究，從中分離得到一種新的常春藤皂苷化合物I，該化合物在藥材中含量極其豐富，含量高達約5％。通過體外抗腫瘤活性篩選發現，該化合物未顯示活性，但其堿水解產物具有很強的體內外抗腫瘤活性。由于該新化合物資源豐富，水解產物活性明確，工藝簡便易行，產物得率及純度高，可用作制備抗腫瘤活性成分的前藥，適合工業化大量生產，具有關闊的市場前景和開發價值。

本發明的化合物I結構如下：

其中R₁、R₂、R₃中一個為木糖基(Xyl’)，另兩個為H。即葡萄糖基(Glc)與木糖(Xyl’)可以是1-2位，1-4位或1-6位連接。

優選的化合物是：

化合物III：分子式為C₅₇H₉₂O₂₅，其分子量為1176，mp?214～215℃，[α]_D²⁰-37.35°(c?0.5，MeOH)。化學名：3-O-β-D-吡喃木糖基(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃木糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖酯苷，命名為黃褐毛忍冬皂苷乙(fulvotomentoside?B)。

本發明的化合物I為藥物前藥，其本身沒有活性，但在機體內通過水解、代謝、衍生等途徑而產生可以發揮預期藥效的活性成分的藥物。

本發明的通式I化合物可用下列方法制備：

以黃褐毛忍冬干燥花蕾為原料，以30-90％乙醇回流提取，提取液減壓濃縮至無醇味，過濾或高速離心，濾液或離心上清液上大孔樹脂柱，充分吸附后，以乙醇-水系統梯度洗脫，合并50-70％乙醇液洗脫液，減壓蒸干，得到黃褐毛忍冬總皂苷。總皂苷再經硅膠柱層析、反相C18柱和葡聚糖凝膠柱層析進一步分離純化，即得。