[發明專利]注射用伊曲康唑凍干組合物及制備方法

無效

• 申請號: 200710135286.4
• 申請日: 2007-11-15
• 公開（公告）號: CN101181284A
• 公開（公告）日: 2008-05-21
• 發明（設計）人: 周建平;張志祥;張輝
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K9/10;A61K9/19;A61K47/24;A61K47/42;A61P31/10
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，確切的說是一種注射用伊曲康唑凍干組合物及其制備方法。

背景技術

伊曲康唑(Itraconazole)為第二代三唑類合成廣譜抗真菌藥，該藥在治療曲霉菌、

全身性念珠菌以及腦膜炎隱球菌感染上取得了較好療效。廣泛用于淺表性和深部真菌感染，其抗菌譜廣，耐受性好，主要代謝產物羥基伊曲康唑也有較高的抗真菌活性，隨著廣譜抗菌藥的大量應用，骨髓或器官移植的開展，糖皮質激素與免疫抑制劑的廣泛使用，各種導管介入治療的普遍采用及艾滋病的出現，使得系統性真菌感染與日俱增。系統性真菌感染的特點是診斷困難，病情進展快，死亡率高，有效藥物少，并且一般需要長期用藥。市售伊曲康唑口服膠囊劑的生物利用度低，限制了它在難以吞咽(如患有粘膜炎)的重癥患者及患有侵襲性感染、需盡快達到最低穩態藥物谷濃度，且需維持高血藥濃度的患者中的應用。

CTWO85/02767和美國專利4,764,604報道了一種通過將伊曲康唑與羥丙基倍他環糊精包合來增加伊曲康唑溶解度的方法。由伊曲康唑的環糊精包合物制備的注射液，現已上市。但價格昂貴，制備工藝復雜，且由于其大量使用羥丙基倍他環糊精作為增溶劑，不僅加劇了不良反應和毒副作用，同時也增大了制劑成本，運輸和儲藏不便，臨床使用煩瑣，不安全因素增加；目前可注射用抗真菌藥物制劑十分缺乏，迫切需要開發安全、高效、穩定、可控的可注射的伊曲康唑制劑。

然而，伊曲康唑在水中的溶解度很低(約50ng/ml)，微溶于乙醇，臨床劑量大，難以采用傳統增溶手段實現大劑量靜脈輸注，限制了其注射制劑的發展。中國專利公開號1596897報道了一種伊曲康唑注射劑及其制備方法，中國專利公開號1559410報道了一種伊曲康唑軟膠囊及其制備方法。中國專利公開號1739519報道了一種伊曲康唑注射乳劑及其制備方法；

中國專利公開號1969830報道了一種伊曲康唑脂質體及其制備方法；但是，伊曲康唑為油水兩相皆不易溶解，臨床用量每次200mg以上，且初始給藥每天兩次。伊曲康唑靜脈注射用乳劑和脂質體的載藥性能和穩定性不佳，藥脂比太低。也存在增大了制劑成本，運輸和儲藏不便的問題。中國專利公開號1041655和1970557將伊曲康唑和硫酸及甲磺酸成鹽試圖通過改變的伊曲康唑成鹽屬性，同時也增加了開發成本和療效不確定性。本發明者對伊曲康唑納米混懸劑進行深入研究，該劑型是加入適宜表面活性劑的納米級“純藥物”的穩定膠狀分散體系，制備方法和穩定劑選擇至關重要，至今未見專利和文獻報道能過濾滅菌，用于靜脈注射的伊曲康唑凍干納米混懸劑。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種可直接用于靜脈注射的制備方便、穩定性好、效果顯著的伊曲康唑注射用凍干納米混懸劑。

本發明重點考查伊曲康唑納米混懸劑的兩類生物相容性穩定劑，磷脂和白蛋白。得到一個驚奇的發現，磷脂和白蛋白與伊曲康唑都能形成非共價的復合物，存在較強的分子間相互作用。利用非共價復合物的解離和吸附平衡的原理，設計伊曲康唑納米混懸劑的制備工藝，獲得成功。

本發明要解決的第一個技術問題是提供注射用伊曲康唑凍干組合物的組成或質量比例：

伊曲康唑0.05-20％

磷脂0.1-40％

白蛋白2-90％

支架劑0-50％

表面活性劑0-5％

滲透壓調節劑0-10％

pH調節劑0-0.2％

抗氧劑0-0.05％