[發明專利]注射用伊曲康唑凍干組合物及制備方法

無效

• 申請號: 200710135286.4
• 申請日: 2007-11-15
• 公開（公告）號: CN101181284A
• 公開（公告）日: 2008-05-21
• 發明（設計）人: 周建平;張志祥;張輝
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K9/10;A61K9/19;A61K47/24;A61K47/42;A61P31/10
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1.注射用伊曲康唑凍干組合物，其特征在于伊曲康唑與磷脂的比例為5∶1-1∶10，其他組分包含以下組分和質量百分比：

伊曲康唑0.05-20％

磷脂0.1-40％

白蛋白2-90％

支架劑0-50％

表面活性劑0-5％

滲透壓調節劑0-10％

pH調節劑0-0.2％

抗氧劑0-0.1％。

2.根據權利要求1所述的注射用伊曲康唑凍干組合物，其特征在于：采用5％葡萄糖輸液或臨床可接受的輸液復溶重建，復溶重建后的膠體化納米混懸體系中伊曲康唑納米顆粒的粒徑小于1微米，膠體體系穩定超過6小時。

3.根據權利要求1所述的注射用磷脂選自大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、羥基卵磷脂、氫化磷脂、合成磷脂等一種或一種以上的混合物，所述的白蛋白為合乎人體靜脈輸注質量標準的動物和人的血清白蛋白。

4.根據權利要求1所述的pH調節劑選自鹽酸、磷酸、枸櫞酸或其堿金屬鹽、草酸或其堿金屬鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、冰醋酸或其堿金屬鹽、磷酸鹽、甘氨酸等藥學上允許的鹽中的一種或一種以上的混合物，所述的表面活性劑選自卵磷脂、吐溫80、泊洛沙姆188、脫氧膽酸納、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或其任意混合物。

5.根據權利要求1所述的支架劑為多糖或者多元醇，選自蔗糖、乳糖、葡糖糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇中的一種或其任意混合物，所述的所述滲透壓調節劑，選自葡萄糖、氯化納、甘油、山梨醇、木糖醇中的一種或其任意混合物。

6.根據權利要求1所述的抗氧劑選自維生素E、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的衍生物和甲磺酸去鐵胺、鹽酸半胱氨酸、維生素C、亞硫酸鹽類中的一種或一種以上的混合物。

7.權利要求1所述的注射用伊曲康唑凍干組合物的制備方法，包括如下步驟：

第一步，將伊曲康唑和磷脂溶解在有機溶劑1之中，將混合液密閉攪拌反應1-4小時，控制反應溫度在70℃以下，將混合液導入真空旋轉薄膜蒸發器的燒瓶內，控制溫度低于70℃，旋轉蒸發除去有機溶劑，形成均勻的伊曲康唑和磷脂的復合物薄膜，

第二步，將上述白蛋白、表面活性劑、抗氧劑等配成水溶液，用滲透壓調節劑調整pH在4-7，將伊曲康唑和磷脂形成的復合物薄膜用二氯甲烷或氯仿溶解，將有機相與水相混合攪拌，添加適量乙醇，形成初乳，將初乳混合物轉入高壓均質機，壓力50-1500bar，控制溫度低于60℃，一次或多次循環，進行納米乳化，形成平均粒徑小于500nm的納米乳劑，

第三步，通過在真空旋轉薄膜蒸發器上，控制溫度低于60℃，真空1-4小時旋轉蒸發除盡有機溶劑和乙醇，所得混合物采用0.22um膜濾過，除菌，通過濾過除去注射劑限制的大顆粒和不溶物，然后在無菌操作條件下，濃縮藥液，達到裝樣范圍，分裝后真空凍干，得到伊曲康唑納米混懸劑凍干組合物的疏松粉末，封裝。

8.根據權利要求7所述的方法，所述的有機溶劑1是一種或多種選自諸如甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、四氯化碳和二氯甲烷等其任意混合物。

9.根據權利要求1所述的注射用伊曲康唑凍干組合物在制備伊曲康唑注射劑中的應用，其特征在于加入選自氯化鈉注射液或者葡萄糖注射液或臨床可接受的等滲液或高滲輸液，復溶重建制成可直接靜脈滴注的制劑。