[發(fā)明專利]制備2－{4－[[(3,5－二甲基苯胺)羰基]甲基]苯氧基}－2－甲基丙酸鈉的新方法和它在水中的結(jié)晶

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710132097.1
• 申請日: 2007-09-21
• 公開（公告）號: CN101134732A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 石鴻昌;曹佳;胡躍飛;丁磊;楊少寧;張連第;檀愛民
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07C235/38
• 分類號: C07C235/38;C07C231/02
• 代理公司: 暫無信息
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是制備2-{4-[[(3，5-二甲基苯胺)羰基]甲基]苯氧基}-2-甲基丙酸鈉(Efaproxiral鈉)鹽的一個新的適于工業(yè)化的方法，以及通過該方法制得的新晶形以及單晶。這個化合物是癌癥放療的增敏劑。

技術(shù)背景

Efaproxiral鈉鹽，其結(jié)構(gòu)如下：

該化合物通用名Efaproxiral?sodium，另外尚有研發(fā)代號RSR-13，GSJ61，JP4，KDD86，和RS4。

Efaproxiral是Allos?Therapeutics公司開發(fā)的癌腫瘤放射治療的增敏劑。其藥理作用是它能夠使血紅蛋白與氧結(jié)合的化學(xué)平衡朝釋放氧的方向移動，從而增加了組織中氧的濃度而有利于抑制腫瘤的生長。近十年來它作為放療增敏劑已經(jīng)對許多種癌腫瘤進(jìn)行了臨床試驗，取得了顯著的輔助效能。Efaproxiral是一個對許多腫瘤的放射治療都具有顯著效能的輔助藥物。

Efaproxiral鈉鹽的合成路線普遍是采用以對羥基苯乙酸和3，5-二甲苯胺為起始原料首先合成一個酰胺中間體，然后再將這個酰胺中間體轉(zhuǎn)變成Efaproxiral鈉鹽。

Efaproxiral的合成自1991年以來已經(jīng)多次進(jìn)行了改進(jìn)，其代表性的文獻(xiàn)是，PCT/WO91/12235(公開日，1991年9月17日)；PCT/WO92/20335，美國專利PCT/US5705521(公開日，1998年1月6日)；PCT/WO2005/102305(公開日，2005年11月3日)；PCT/WO2005/102308(公開日，2005年11月3日)。中國專利申請?zhí)朇N200410093313.2，公開號CN1660782A。

Efaproxiral合成中制備酰胺中間體最初的一個工藝(WO91/12235)是，

但是，這個工藝不能高產(chǎn)率的得到對羥基苯乙酰氯，我們的研究表明有約70％的對羥基苯乙酰氯發(fā)生了酯化，反應(yīng)如下：

因此，所形成的酰胺中間體粗產(chǎn)品的收率僅50-60％。另外，使用二甲苯回流反應(yīng)(～143℃反應(yīng))，產(chǎn)物的顏色為黑褐色。使用SOCl2制備酰氯會產(chǎn)生大量的HCl和SO₂氣體，這造成了嚴(yán)重的環(huán)境治理問題。使用二甲苯做溶劑進(jìn)行回流反應(yīng)對人的健康和環(huán)境也有嚴(yán)重危害。文獻(xiàn)說能獲得86％的收率，我們實驗僅得到57％。

為了避開SOCl2的危害，文獻(xiàn)(WO92/20335，US5705521)又提出了使用PC15和1，3，5—三甲苯一步合成出該中間體，

使用PCl₅和1，3，5—三甲苯在160℃回流反應(yīng)雖然縮短了反應(yīng)步驟，沒有了SOCl₂的危害，但使用了PCl5，產(chǎn)物的質(zhì)量，勞動條件，對環(huán)境的影響都存在同使用SOCl₂和二甲苯類似的問題，同樣不適于制備酰胺中間體的工業(yè)化。

最近幾年，酰胺中間體的制備取得了很大進(jìn)展，即不使用SOCl₂或PCl₅，使對羥基苯乙酸同3，5-二甲基苯胺在二甲笨中直接回流反應(yīng)，同時脫除生成的水，即可完成該反應(yīng)。目前已實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)(WO2005/102305，WO2005/102308)。專利沒有給出收率，根據(jù)文獻(xiàn)(J.Med.Chem.2000，43，4726-4737)，在二甲苯中回流三天三夜，實驗室產(chǎn)率可達(dá)87％。但我們的重復(fù)實驗表明這個收率難以達(dá)到，且產(chǎn)物為黑褐色。二甲苯回流時間長達(dá)三天三夜，也存在嚴(yán)重的勞動條件和環(huán)境問題。

杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司2004年12月21日申請了Efaproxiral鈉鹽制備方法的專利(CN1660782A)。該發(fā)明最重要的創(chuàng)新是在?；磻?yīng)中采用了特有的反應(yīng)介質(zhì)-羰基咪唑作為縮合劑，產(chǎn)率86.7％.但需使用摩爾量的羰基咪唑，這增加了原料成本。

由上述酰胺中間體制備Efaproxiral鈉鹽最老的專利工藝(PCT專利WO91/12235，公開日，1991年9月17日)是進(jìn)行以下O—烷基化反應(yīng)和分離提取，

這是由醇或酚制備烷氧或苯氧羧酸的一個常用方法。但這里的目標(biāo)產(chǎn)物是制備這個羧酸的鈉鹽，因此，以上工藝沒有合理的使用這個烷基化方法。存在兩大問題：