[發明專利]一種氯法拉濱凍干粉針劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200710130904.6
• 申請日: 2007-08-23
• 公開（公告）號: CN101120925A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發明（設計）人: 葉東;王宏響;戴艷
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7076;A61P35/02
• 代理公司: 南京君陶專利商標代理有限公司
• 代理人: 奚勝元

技術領域

本發明一種氯法拉濱凍干粉針劑及其制備方法涉及的是一種氯法拉濱的凍干制劑及其制備方法，通過本發明技術方案制備的氯法拉濱凍干粉針劑用于治療復發和難治的兒童急性淋巴細胞白血病。

背景技術

白血病是血液系統的惡性腫瘤，發病率約2-4/10萬人口，小兒白血病居小兒各種惡性腫瘤的首位。好發年齡從出生到14歲，波及整個小兒年齡時期，但以2-5歲多見。是15歲以下兒童主要死亡原因之一。根據發病的急緩、臨床、血液及骨髓表現等，一般分為急性與慢性。其中，以急性白血病為主，占小兒白血病總數的97％。急性白血病又可分為急性淋巴細胞白血病及急性非淋巴細胞白血病。前者占70-85％，白血病在我國和世界各地都不少見。在我國各種惡性腫瘤死亡率中居第六或第七位。

現在國內對小兒白血病的治療已經有相當的水平，一般情況下，急性髓系白血病完全緩解率為60％，成人急性淋巴細胞性白血病完全緩解率可達70％，兒童急性淋巴細胞白血病完全緩解率可達90％。緩解期大多無癥狀，常可正常工作和生活，但化療緩解后易復發、病情惡化、免疫力破壞、全身衰竭，二次化療白細胞產生耐藥，給治療帶來難度，這種病人生存期大大縮短，急性白血病不治療，一般生存期3-6個月，慢性粒細胞白血病生存期一般3-4，年急變后中位生存期只有4個月。

盡管白血病的治療取得了一些進步，但抵抗性的形成仍是兒童死于癌癥的主要原因，因此必需尋找新的抗白血病藥物和治療方法。

氯法拉濱(clofarabin)，由美國阿拉巴馬州伯明翰市南方研究所研制，并授權英國Bioenvision公司和美國LLex?Oncology公司共同開發。經多項臨床研究表明，氯法拉濱對兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)確有較好的療效，可用于頑固性和復發性的ALL和AML，且耐受性良好。2004年12月28日已被美國FDA批準上市，商品名Clolar，主要用于治療復發和難治的ALL。

由于氯法拉濱微溶于水，溶解度僅為1.5～2.0mg/ml，其水溶液在放置過程中會有微粒析出。美國上市制劑C1olar注射液為20mg氯法拉濱溶于20ml注射用水中，并用氯化鈉調節等滲，靜脈輸注前需先用0.2μm微孔濾膜過濾，再用5％葡萄糖輸液或0.9％氯化鈉輸液稀釋，給臨床應用帶來了很大不便。另外，國外注射液采用西林瓶分裝20ml氯法拉濱溶液再滅菌的制劑工藝，由于西林瓶壁較普通安瓿厚很多，傳熱差，20ml又屬于較大的體積，要保證分裝的氯法拉濱溶液無菌需要較高滅菌溫度，過高的滅菌溫度除使受熱易變形鋁塑組合蓋存在變形的可能，還有可能使氯法拉濱發生降解。同時，氯法拉濱的溶解度受溫度影響明顯，在冬季氣候很冷的北方地區的儲存過程中就有可能析出，導致藥物的浪費甚至對臨床用藥安全帶來隱患。因此，如何制備溶解性和穩定性更好的氯法拉濱注射劑一直是人們試圖解決的問題。

中國專利200610038329.2，200610045474.3及200610038023.7提出了在處方中加入大劑量的增溶劑或者用特定的酸提高氯法拉濱溶解度的制劑方案，但眾所周知，增溶劑吐溫、聚乙二醇、泊洛沙姆、丙二醇和聚氧乙烯蓖麻油等都有一定的溶血性，有的增溶劑如聚氧乙烯蓖麻油還會引起嚴重的過敏反應，加入過多的酸會增加注射液對人體的刺激性，引發的疼痛往往需要額外加入苯甲醇。這些制劑方案在解決原制劑缺陷的同時帶來了新的缺陷，其他公知技術也沒有改善這些缺陷的建議。

發明內容

本發明的目的是針對以上不足之處提供一種氯法拉濱凍干粉針劑，通過該方案制備的氯法拉濱凍干粉針劑，不需要加入增溶劑，也不需要用過量的酸來提高氯法拉濱溶解度，具有最小的人體刺激性和最大的臨床用藥安全性，采用非最終滅菌的無菌過濾工藝作為無菌保障，不需高溫滅菌，也沒有高溫滅菌帶來的鋁塑組合蓋存變形和氯法拉濱的降解，臨床使用方便，復溶迅速，穩定性好，不會析出。