[發明專利]一種用于靶向治療的高分子材料載藥系統及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200710129555.6
• 申請日: 2007-06-30
• 公開（公告）號: CN101264330A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 段友容;王成績;鄢祝兵;劉培峰;張鈞;亓雪蓮;梁丹丹
• 申請（專利權）人: 上海市腫瘤研究所
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K9/00;C08G65/48;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于靶向給藥系統技術領域。涉及靶向給藥載體，具體涉及一種用于多重靶向效應的高分子材料載藥系統及其制備方法和用途。

背景技術

現有技術的有關含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰(Arg-Gly-Asp，RGD)的序列在細胞識別和粘附方面的報道引人注目。大多數整合素與細胞外基質的識別位點是三肽RGD(Arg-Gly-Asp)復合體，其它的識別位點還包括DGEA(Asp-Gly-Glu-Ala)，YIGSR(Tyr-Iso-Gly-Ser-Arg)等。RGD是細胞膜整合蛋白中分子量最小的氨基酸序列，能被細胞外基質如膠原、血管細胞粘附分子等配體識別與結合。在一定條件下，人工合成的RGD序列的可溶性小分子多肽能夠競爭性地與細胞表面的整合蛋白結合，將細胞外信息傳入細胞內，引起細胞一系列的生理變化。

有研究者將RGD類多肽直接用于腫瘤的治療。含有RGD序列的多肽可被各種整合蛋白所識別并與其競爭性的結合，抑制腫瘤細胞的遷移與新生血管的形成，從而達到治療效果。但是RGD肽體內不穩定，在體內迅速分解與清除，需要多次注射大劑量來抑制癌細胞轉移，這一問題成為RGD類多肽作為實用性抗腫瘤細胞轉移藥物的一個極為不利因素。因為加大劑量可提高血藥濃度，但在血液中未被磷酸化的藥物可迅速尿排，不但不能提高療效，反而產生腎毒性。另外被RGD序列封閉的腫瘤細胞并沒有被殺死，仍能夠在體內存活相當長時間，進而可能導致腫瘤的轉移。研究表明，RGD序列肽與其它物質進行偶聯的生物活性與穩定性較其非偶聯物強。因而許多藥物化學家們對含RGD的序列肽進行了改造，包括化學修飾、氨基酸改變、與其他藥物載體偶聯等，藉此提高其生物穩定性和藥效。

RGD接枝高分子化合物Pluronic在腫瘤靶向治療中有重要作用。Pluronic在較低濃度或低溫時能夠形成膠束，在較高濃度或在體溫(高于體溫)時能夠形成透明的溫度可逆的凝膠。其凝膠的溫敏性質在最近十幾年來得到了持續上升的關注，被運用在局部、透皮、眼科和可注射等藥物輸送系統中，是目前使用的最為廣泛的一類溫敏可逆水凝膠材料。其結構式為：

H[CH₂-CH₂-O]m-[CH(CH₃)-CH₂-O]n-[CH₂-CH₂-O]mH

聚乙醇-聚異丙醇-聚乙醇(PEO-PPO-PEO普朗尼克)嵌段共聚物是一類典型的雙親嵌段共聚物，其結構有著豐富的可設計性，如合成中可以控制各鏈段的長度、EO/PO的比例以及嵌段共聚物的分子量等；PEO和PPO在水中的溶解度具有溫度依賴性；加之溶液體系中溶劑選擇的多樣性，極大地豐富了PEO-PPO-PEO嵌段共聚物在溶液中自組裝形成超分子聚集體的研究內容。

RGD接枝高分子聚合物Pluronic載藥復合物中藥物的釋放可由超聲激發。將高分子聚合物形成的膠束載體包封的抗癌藥物定位注射腫瘤部位，集中超聲引發藥物釋放。用膠束藥物釋放系統表現一個潛在的有益技術。

發明內容

本發明的目的是提供一種靶向給藥載體，具體涉及一種用于多重靶向效應的高分子嵌段共聚物材料及其制備方法和用途。

所述的嵌段共聚物材料在室溫是液態，其水溶液自組裝形成納米膠束而包裹藥物，在體溫環境是固態，因此可以局部給藥，也可以全身給藥。給藥后應用超聲引發定時定量釋放所需藥物。這種聚合物接枝含有RGD序列直鏈或者環鏈肽后(簡稱Polymer-RGD)，具有多重靶向腫瘤的功能，包括(1)被動靶向：材料在水溶液自組裝自動包裹藥物而形成納米膠束，利用EPR增強效應，而聚集于腫瘤部位，超聲引發藥物釋放攻擊癌細胞；(2)主動靶向：首先納米粒上的RGD肽與腫瘤新生血管內皮細胞表面的整合蛋白進行特異性的結合，使抗腫瘤藥物比較準確輸送到腫瘤細胞中，抑制腫瘤新生血管的生長；同時，較高濃度材料的水溶液自組裝形成固態凝膠聚集在腫瘤部位，實現惡性腫瘤的靶向治療；(3)根據需要可以超聲定時定量釋放藥物；(4)廣譜性：因腫瘤血管有其共性，建立的藥物遞送系統可用于多種實體瘤的治療；(5)特異性：目前許多抗腫瘤藥物通常只對某些腫瘤敏感，對其它腫瘤無效或微效。本發明構建的給藥系統可以載帶不同的抗癌藥，因此，可以根據腫瘤器官靶部位的不同而選擇載帶不同的抗癌藥。