[發(fā)明專利]喹胺醇的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710123573.3
• 申請(qǐng)日: 2007-07-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101066969A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁劍平;揚(yáng)志強(qiáng);張力;李建喜;呂嘉文;崔穎;尚若鋒;王學(xué)紅;華蘭英;王曙陽(yáng);張道霖;何榮智;王作信;蒲秀英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所
• 主分類號(hào): C07D405/06
• 分類號(hào): C07D405/06
• 代理公司: 北京中恒高博知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 夏晏平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其是喹噁啉類化合物的合成。

背景技術(shù)

自1965年黎巴嫩貝魯特(Beirut)的Haddalin和Issidorides發(fā)表Beirut反應(yīng)第一篇文章以來(lái)，已有上百種應(yīng)用該反應(yīng)合成的專利問(wèn)世和合成不下一千種新的N，N-二氮雜奈-1，4二氧化物(喹噁啉)類化合物。事實(shí)上，根據(jù)Beirut反應(yīng)合成的多種喹噁啉化合物質(zhì)的取代衍生物如：痢立清(Catbadox)、喹乙醇(Olaquindox)、乙酰甲喹等作為抗菌及促生長(zhǎng)劑應(yīng)用于畜牧獸醫(yī)及養(yǎng)殖業(yè)中，已取得了巨大的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)效益。但此類化合物存在較大的毒副作用，單純地改變其側(cè)鏈已不能滿足需要，因?yàn)榻Y(jié)果往往是毒性降低，其效果也大大下降。

為此必須尋找一種具有抗菌活性與促生長(zhǎng)作用高，但毒性遠(yuǎn)低于同類藥物的有發(fā)展?jié)摿Φ泥瓏f啉類的藥物飼料添加劑新品種。

beirut的文章出處為：Haddadin?M?J，Issidorides?C?H.Benzofurazan?Oxide，Reactions?withEnolate?Anions[J].Tetrahedron?lett.1965，3253。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的為提供一種抗菌活性與促生長(zhǎng)作用強(qiáng)，但毒性低的喹胺醇的制備方法。

喹胺醇是以乙酰甲喹為原料，通過(guò)Claisen-schmidt反應(yīng)在二乙胺堿性條件下乙酰甲喹的α一氫原子與呋喃甲醛的羰基發(fā)生縮合反應(yīng)，并失水得α、β不飽和酮。合成路線為：

工藝步驟如下：

(1)將18.3g鄰硝基苯胺和0.42g四丁基溴化銨溶于70g甲苯中，加入25.3g的50％氫氧化鈉水溶液，在15-20℃下攪拌，滴入127g次氯酸鈉水溶液，然后在15-20℃下繼續(xù)攪拌，分去水相，得苯并呋咱—1—氧化物的甲苯溶液，在真空下蒸去甲苯，得17.4g的苯并呋咱—1—氧化物。

(2)將16.2g的苯并呋咱—1—氧化物和13.5g的乙酰丙酮溶于30ml的三乙胺中，讓該溶液在室溫下靜置，收集沉淀，干燥后可得2—乙酰基—2甲基喹噁啉—1，4二氧化物。

將5g的2—乙酰基—2甲基喹噁啉—1，4二氧化物溶于10g的呋喃甲醛中，加熱至溶解，放在冰水混合物中冷卻至20-35℃，緩慢倒入4ml二乙胺，顏色逐漸變?yōu)楹稚饺胨校^續(xù)攪拌，有沉淀析出，抽濾，得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶得到喹胺醇的純品。

本發(fā)明的化合物呈黃色固體粉末狀，用譜學(xué)鑒定的方法對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)試。

譜學(xué)鑒定：

1、紅外光譜(IR)：儀器采用Nicolet?NEXUS?670?FT-IR儀器，IR(KBr)cm^-1：3500-2846，3103，1668，1604，1546，1316，1335，1271，758；

2、質(zhì)譜(NS)：儀器型號(hào)：ZAB-HS，F(xiàn)AB-MS顯示有[M]⁺296；

3、核磁共振(NMR)儀器采用INOVA-400MHz超導(dǎo)核磁共振儀，¹HNMR(CDCL₃)δ?ppm：8.61(1H，d，J＝8.4Hz，H-5)，8.55(1H，d，J＝8.4Hz，H-8)，7.85(2H，m，H-6，H-7)，7.53(1H，H-16)，7.34(1H，d，J＝15.6Hz，H-13)，6.96(1H，d，J＝15.6Hz，H-12)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz，H-18)，6.49(1H，d，J＝2.0，3.6Hz，H-17)，2.53(3H，s，3-CH₃)；¹³CNMR(CDCL₃)δ?ppm；185.2，150.4，146.4，139.9，139.1，137.8，136.9，132.7，132.5，131.4，121.9，120.2，120.1，118.5，113.2，14.2；根據(jù)FAB-MS數(shù)據(jù)，結(jié)合核磁共振(NMR)譜數(shù)據(jù)可確定該化合物分子式為C₁₆H₁₂N₂O₄，分子量為296；根據(jù)HMQC歸屬碳上的質(zhì)子信號(hào)，根據(jù)HMBC歸屬碳?xì)溥h(yuǎn)程相關(guān)，COSY顯示5、8上的質(zhì)子與6、7位的質(zhì)子有遠(yuǎn)程偶合關(guān)系，12位和13位上的質(zhì)子有遠(yuǎn)程偶俁關(guān)系，17位和16，18位上的質(zhì)子有遠(yuǎn)程偶合關(guān)系；

以上數(shù)據(jù)及分析結(jié)果可確定該化合物為喹胺醇。