[發明專利](2R,3S)－3－叔丁氧基羰基氨基－2－羥基－3－苯基丙酸紫杉－11－烯－13α－酯二水合物的制備方法

無效

• 申請號: 200710102453.5
• 申請日: 1996-12-09
• 公開（公告）號: CN101113143A
• 公開（公告）日: 2008-01-30
• 發明（設計）人: E·迪戴爾;M·拉維吉尼;J－R·奧瑟林
• 申請（專利權）人: 阿文蒂斯藥物股份有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 張力更

本分案申請是基于申請號為96199005.8，申請日為1996年12月9日， 發明名稱為“(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸紫杉-11- 烯-13α-酯二水合物及其制備方法”的中國專利申請的分案申請。

本發明涉及(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸 4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環氧-1-羥基-9-氧 代-19-去甲-環丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物的制備方法。

(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4，10β-二乙 酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環氧-1-羥基-9-氧代-19-去甲-環丙 烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯具有顯著的抗腫瘤和抗白血病的性質。

根據PCT?WO?94/13654國際申請更具體地描述的方法制備出 (2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧 基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環氧-1-羥基-9-氧代-19-去甲-環丙烷并 [g]紫杉-11-烯-13α-酯。

已發現(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4，10β -二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環氧-1-羥基-9-氧代-19-去甲 -環丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物的穩定性非常明顯地高于 無水產品的穩定性。

根據本發明，在水與含有1-3個碳原子的脂族醇的混合物中，或 者在水與含有3-4個碳原子的酮的混合物中，通過(2R，3S)-3-叔丁氧 基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基 -5β，20-環氧-1-羥基-9-氧代-19-去甲-環丙烷并[g]紫杉-11-烯-13 α-酯發生結晶或其二水合物發生重結晶，接著在減壓下干燥已分離的 產物，并且視具體情況而定保持在高于或等于40％的相對濕度下，或 者在其相對濕度高于或等于40％的大氣中直接干燥，便可以得到 (2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧 基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環氧-1-羥基-9-氧代-19-去甲-環丙烷并 [g]紫杉-11-烯-13α-酯的二水合物。

對于實施本發明方法特別有利的作法是：

-在含有1-3個碳原子的脂族醇中，或者在含有3-4個碳原子的酮 中，制備(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4，10β- 二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環氧-1-羥基-9-氧代-19-去甲- 環丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯或其水合物的溶液，

-用水處理該溶液，

-往該溶液加二水合物晶種，然后再用水處理，

-分離所得到的晶體，而后

-在減壓下干燥這些晶體，再將這些晶體視具體情況而定保持在相 對濕度高于或等于40％的大氣中，即作為實例，當相對濕度為40％ 時，在溫度為25℃、約1.33千帕殘余壓力下干燥，而在溫度為45℃、 約3.86千帕殘余壓力下干燥。

-或在相對濕度高于或等于40％的大氣中直接干燥這些晶體，即 作為實例，當相對濕度為40％時，在溫度為25℃、約1.33千帕殘余 壓力下，而在溫度為45℃、約3.86千帕殘余壓力下干燥。

一般地，將(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸 4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環氧-1-羥基-9-氧代- 19-去甲-環丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯或其水合物溶于過量的脂 族醇中，優選地是溶于過量的乙醇中，或者溶于過量的酮中，優選地 是溶于過量的丙酮中。優選地，醇或酮的量是以使用的(2R，3S)-3-叔 丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰 氧基-5β，20-環氧-1-羥基-9-氧代-19-去甲-環丙烷并[g]紫杉-11-烯 -13α-酯重量為基準計為4-16份(體積)。

一般地，可加入水，以便最后的水/醇或水/酮體積比是1/3至 3/1。