[發(fā)明專利]含利培酮的緩釋微球及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710102317.6
• 申請(qǐng)日: 2007-04-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101292960A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梅興國(guó);王襄平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K9/50;A61K31/517;A61K47/34;A61P25/18
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 唐偉杰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗精神病藥物利培酮(ris?peridone)的緩釋微球及其制備方法。

背景技術(shù)

利培酮是一種具有獨(dú)特性質(zhì)的選擇性單胺拮抗劑，它與5-HT2(5-羥色胺)受體和多巴胺D2受體有很高的親和力。利培酮也能與α1-腎上腺素受體結(jié)合，并且以較低的親和力與H1-組胺受體和α2-腎上腺素受體結(jié)合。利培酮不與膽堿能受體結(jié)合。利培酮是強(qiáng)有力的D2拮抗劑，可以改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，但它引起的運(yùn)動(dòng)功能抑制以及強(qiáng)直性昏厥都要比經(jīng)典的抗精神病藥少。對(duì)中樞系統(tǒng)的5-羥色胺和多巴胺拮抗作用的平衡可以減少發(fā)生錐體外系副作用的可能，并將其治療作用擴(kuò)展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。

利培酮在體內(nèi)部分代謝成9-羥基利培酮，后者與利培酮有相似的藥理作用。該藥的消除半衰期為3小時(shí)左右，9-羥基利培酮的消除半衰期為24小時(shí)。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的片劑、膠囊均需一天服用兩次，不能解決精神病人需要長(zhǎng)期服藥而且依從性差的問(wèn)題。因此，研究既能長(zhǎng)期緩釋利培酮制劑具有重要意義。其中，微球作為一種制劑新技術(shù)，具備了緩釋或控釋藥物以及靶向給藥等優(yōu)點(diǎn)。制備微球所用的載體材料可分為天然、半合成和合成的高分子材料。近年來(lái)，合成高分子材料因其生物相容性良好，可生物降解吸收，在體內(nèi)較穩(wěn)定，降解期可調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)而受到廣泛重視，是一種理想的微球制備材料。其中，可生物降解的合成高分子材料乳酸/羥基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic?acid，PLGA)受到普遍的重視并得到廣泛的應(yīng)用。英國(guó)于2003年上市的利培酮長(zhǎng)效注射液，采用LA/GA比例為75:25的PLGA，緩釋2周，價(jià)格將近90英鎊，比較昂貴。而且通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利培酮經(jīng)⁶⁰Co照射滅菌后容易變色，然而，微球制劑不耐高溫，目前的滅菌方法只有兩種，一種是全過(guò)程實(shí)行無(wú)菌操作，另一種是⁶⁰Co照射。前者的成本很高，而且在國(guó)內(nèi)尚很難實(shí)現(xiàn)。

所以本發(fā)明通過(guò)篩選了多種穩(wěn)定劑，并篩選了⁶⁰Co照射的劑量，即達(dá)到了微球的滅菌效果，而且成功地解決了單純的利培酮的PLGA微球經(jīng)⁶⁰Co照射后容易變色的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種以PLGA為基質(zhì)材料，表面光滑圓整，顆粒規(guī)則無(wú)粘連，微球的平均粒徑在30μm以下可控，載藥量和包封率高，緩釋期在4周以上，且利培酮經(jīng)⁶⁰Co照射后穩(wěn)定的利培酮緩釋微球及其制備方法。

本發(fā)明第一方面涉及一種緩釋微球制劑，其包括利培酮，PLGA及穩(wěn)定劑和/或附加劑。

本發(fā)明另一方面涉及制備緩釋微球制劑的方法，它采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備的，其特征在于將活性藥物利培酮和可生物降解的藥用高分子輔料以及附加劑溶于有機(jī)溶劑配制成有機(jī)相，所述有機(jī)溶劑選自：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮或二者混合液；另外配制連續(xù)水相，將非離子型乳化劑溶于水中，它們?cè)谒嘀械闹亓堪俜謹(jǐn)?shù)為0.1-12％，所述非離子型乳化劑選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉或聚甲基丙烯酸鈉、明膠、西黃芪膠。單乳法制備微球的步驟是：高分子輔料和/或其它附加劑等加入到二氯甲烷或混合溶劑中，待完全溶解并勻化后加入到以每分鐘400-5000轉(zhuǎn)(rpm)攪拌的適宜濃度的連續(xù)相溶液中，形成乳液后，適當(dāng)稀釋連續(xù)相溶液，繼續(xù)以較低的速度攪拌約4小時(shí)，揮發(fā)有機(jī)溶劑。然后，以4000-15000rpm離心、洗滌收集微球，進(jìn)行真空干燥或冷凍干燥即得微球干粉。復(fù)乳法制備微球的步驟是：將高分子輔料加入到一種或一種以上的有機(jī)溶劑中，待完全溶解并勻化后作為油相，將藥物溶解或混懸于水性溶液中作為內(nèi)水相，將內(nèi)水相加入到油相中后高速攪拌形成初乳，然后加入到以每分鐘400-5000轉(zhuǎn)攪拌的適宜濃度的連續(xù)相溶液(加鹽)中，繼續(xù)攪拌形成乳液后，將連續(xù)相溶液稀釋至一定倍數(shù)，以較低的速度攪拌約4小時(shí)，揮發(fā)有機(jī)溶劑。然后，離心、洗滌收集微球，進(jìn)行真空干燥或冷凍干燥即得微球干粉，經(jīng)輻射滅菌。

本發(fā)明微球基質(zhì)材料選用PLGA，其分子量為4.0×10³-6×10⁴，PLA:PGA質(zhì)量百分比為10:90-90:10，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯甲醇或丙酮中的一種或者兩者的混合后的溶劑。

本發(fā)明采用普通電磁攪拌器或者機(jī)械攪拌，其攪拌速度為400-5000rpm，外水相中無(wú)機(jī)鹽的濃度可在0-10.0g/100ml，也可適當(dāng)增加。