[發(fā)明專利]一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710094607.0
• 申請日: 2007-12-21
• 公開（公告）號: CN101463001A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發(fā)明（設計）人: 梁宏艷;杜峰;吳顥;胡斌;唐飛宇;董徑超;陳曙輝;李革
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

1、一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物，其特征是：化學結構式如下所示：

其中R₁為烷氧基、羥基或胺中的一種，R₂、R₃為羥基、氟或氫中的一種，N保護基為叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基，化合物為光學純。

2、權利要求1所述的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征是：以2-((芐氧羰基)(炔丙基)-胺)丁烯-3-羧酸酯類化合物為原料在羰基鈷的催化下關環(huán)，得到的5-氧八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸酯，經(jīng)過還原羰基，氟代，手性拆分，水解，縮合得到系列衍生化合物，其反應通式如下：

3、根據(jù)權利要求2所述的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征是：所述的羰基鈷的催化下關環(huán)反應，以八羰基二鈷或鈷碳為催化劑，以四氫呋喃、甲苯、苯或二氧六環(huán)中的一種為溶劑，在0.5-1.5兆帕的壓力下與一氧化碳下進行，并控制反應溫度100～130℃。

4、根據(jù)權利要求3所述的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征是：為促進羰基鈷的催化下關環(huán)反應，在反應體系中加入沸石或分子篩。

5、根據(jù)權利要求3所述的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征是：其關環(huán)反應用等當量的八羰基二鈷，在氮氣氛或空氣氛中關環(huán)。

6、根據(jù)權利要求2所述的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征是：所述的羰基鈷催化關環(huán)反應，其得到的化合物為兩個手性化合物的非對映體，經(jīng)手性拆分得到兩個手性純化合物。

7、根據(jù)權利要求6所述的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征是：手性拆分，其采用柱型為：Chiralcel?OJ，20μm，200×25mmI.D；流動項為：A：超臨界CO₂，B：MEOH(0.2％DEA)，A:B＝70:30?at?70ml/min；柱溫：35℃，噴嘴壓力/溫度：100Bar/60℃。

8、根據(jù)權利要求2所述的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征是：所述的還原羰基，氟代步驟是：將5-氧八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸酯經(jīng)過化學還原得到5-羥基八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸酯，再經(jīng)氟代得到5-氟代八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸酯，反應式如下：

上述幾種化合物分別經(jīng)水解、縮合反應得到系列酰胺或其它酯類化合物。

9、根據(jù)權利要求8所述的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征是：所述的還原步驟，其還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋅中的一種，溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇、乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜以及水中的一種或兩種混合物。

10、根據(jù)權利要求8所述的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征是：所述的氟代步驟，其溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中的一種，反應試劑為二乙胺基三氟化硫、二(甲氧基乙基)胺基三氟化硫、4-嗎啉三氟化硫、二(4-嗎啉基)二氟化硫或三苯基磷/氟化鉀中的一種，反應溫度從-78℃到120℃。

11、根據(jù)權利要求8所述的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的制備方法，其特征是：在水解反應中，溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇、乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜以及水中的一種或兩種混合物，水解所用的堿為NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃或Li₂CO₃中的一種。

12、權利要求1所述的八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物作為藥物合成中的中間體或結構片段的應用。