[發(fā)明專利]一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710094607.0
• 申請日: 2007-12-21
• 公開（公告）號: CN101463001A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發(fā)明（設計）人: 梁宏艷;杜峰;吳顥;胡斌;唐飛宇;董徑超;陳曙輝;李革
• 申請（專利權(quán)）人: 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

技術(shù)領域：

本發(fā)明涉及一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制備方法，特別是光學純5-氧(或氟)八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸衍生物的制備方法。

技術(shù)背景：

單環(huán)脯氨酸是唯一可以使肽鍵轉(zhuǎn)向的氨基酸，但是易被人體內(nèi)的肽酶所水解而不能穩(wěn)定存在。單環(huán)脯氨酸類化合物保留了使肽鍵轉(zhuǎn)向的功能，化合物式1～5均為文獻報道的具有藥物活性的單環(huán)脯氨酸類化合物，但這類化合物易被人體內(nèi)的肽酶水解而不能穩(wěn)定存在，造成生物利用度很差。

并環(huán)結(jié)構(gòu)在藥物中應用廣泛，在已上市的藥物中，含并環(huán)核心結(jié)構(gòu)非常常見。化合物式6～8為文獻中已報道的并環(huán)類化合物具有DPP?IV，HCV蛋白酶和Tripeptidyl-peptidase?II等的抑制活性。化合物6為抗高血壓用藥，也可用于心力衰竭，有助于控制血糖含，1989年于法國上市。它含有一個五五并環(huán)的氨基酸結(jié)構(gòu)，作用于腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮其在高血壓，心血管系統(tǒng)的作用。化合物7可作為Caspase的活化劑。化合物8可作為Butabindide?Tripeptidyl-peptidase?II?Inhibitor。

陳曙輝博士所設計合成的VX-950(9)就是一個有效的L-[3，4]五五并環(huán)類脯氨酸藥物，如式9所示。美國Vertex制藥公司已對口服蛋白酶抑制劑VX-950進行了用于治療丙肝病毒(HCV)感染臨床II期試驗。

VX-950其核心結(jié)構(gòu)為一個五五并環(huán)的非天然氨基酸。目前的臨床前實驗數(shù)據(jù)表明，VX-950在體外復制子系統(tǒng)和感染性病毒鑒定中可顯著降低丙肝病毒(HCV)RNA水平，并且毒性很低。因其高效低毒的特性而備受世界各大制藥公司矚目。有關(guān)VX-950類似物及其相關(guān)片段的改造也越來越成為各大制藥公司和研究機構(gòu)爭相研究的重點。雖然目前報道了多條路線合成其中的五五并環(huán)的非天然氨基酸結(jié)構(gòu)，但是多為非選擇性合成，且得到單一對映體困難。

雙環(huán)脯氨酸相對于單環(huán)脯氨酸具有結(jié)構(gòu)創(chuàng)新，體內(nèi)穩(wěn)定(體內(nèi)的肽酶所水解)等優(yōu)點。然而，目前的雙環(huán)結(jié)構(gòu)仍然不能滿足不同藥物或生物體系對藥物代謝，分布，與生物大分子作用性能變化的多樣性需求，需要特定的結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造以適應這種需要。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是在于提供一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制備方法，并為設計和制備具有不同生物活性的化合物提供了基礎。主要解決目前氨基酸雙環(huán)結(jié)構(gòu)仍然不能滿足不同藥物或生物體系對藥物代謝，分布，與生物大分子作用性能變化的多樣性需求的技術(shù)問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物，其化學結(jié)構(gòu)如下所示：

其中R₁為烷氧基、羥基或胺類，R₂、R₃為羥基，氟或氫，N保護基為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)或芐基，化合物為光學純。

本發(fā)明涉及上述結(jié)構(gòu)式所示的一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物，包括(a)((1S，3aR，6aS)-2-芐氧羰基-5-氧八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯；(b)(1S，3aS，6aR)-2-芐氧羰基-5-氧八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯；(c)((1S，3aR，6aS)-2-芐氧羰基-5-羥基八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯，(d)(1S，3aS，6aR)-2-芐氧羰基-5-羥基八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯，(e)((1S，3aR，6aS)-2-芐氧羰基Cbz-5-氟八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯，(f)(1S，3aS，6aR)-2-芐氧羰基-5-氟八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯等。

上述提及的化合物結(jié)構(gòu)式如下所示：

上述化合物為一類結(jié)構(gòu)新穎的并環(huán)化合物，目前均無任何文獻報道其結(jié)構(gòu)及合成方法。

一種八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成工藝，反應式如下：

我們從天然蛋氨酸酯或其鹽酸鹽出發(fā)，經(jīng)取代，氧化，消除，得到化合物(S)-2-((芐氧羰基)(炔丙基)-胺)丁烯-3-羧酸酯(5)，再經(jīng)羰基鈷催化關(guān)環(huán)等反應，得到(S)-2-芐氧羰基-5-氧八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯-1-羧酸酯。經(jīng)過還原羰基，氟代，手性拆分，水解，縮合得到系列衍生化合物。