[發明專利]芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 200710094152.2
• 申請日: 2007-10-19
• 公開（公告）號: CN101412682A
• 公開（公告）日: 2009-04-22
• 發明（設計）人: 周偉鋒;齊志奇;董徑超;吳顥;馬汝建;陳曙輝;李革
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07C229/64
• 分類號: C07C229/64;C07C229/56;C07C229/60;C07C227/16;C07D209/20
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

技術領域：

本發明涉及芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。

背景技術：

相對于氨茴酸衍生物在醫藥領域的廣泛應用來說，芳基氨茴酸做為一種新 的醫藥中間體也引起了藥物化學家的極大興趣，但有關它的合成方法報到不多。 文獻報道了兩條合成路線，一是碘代靛紅與芳基硼酸進行Suzuki反應得到芳基 靛紅，然后氧化水解得到芳基氨茴酸(Tetrahedron?61，2005，6082-6087)；二 是直接用氨茴酸衍生物的鹵代物進行Suzuki反應，然后再還原成氨茴酸(Bioorg. Med.Chem.Lett.；EN；7；13；1997；1595-1600。US2004/242572?A1 (2004/12/02))。

文獻合成路線1：

在文獻合成路線1中，路線長收率低。在合成初始原料碘代靛紅時，用濃 硫酸關環收率不高，純化困難，還要用到貴重的鈀催化劑及配體，且最后一步反 應用的雙氧水，工業化生產中極易發生危險。合成過程中用的濃硫酸、濃氫氧化 鈉水溶液，對環境污染十分嚴重；對于第二種方法，同樣要經過兩步，且Suzuki 反應中同樣用到貴重的鈀催化劑及配體且需要無氧條件，反應穩定性差，所得產 物純化困難且用到大量的甲苯對環境污染也相當嚴重，工業化生產有一定的困 難。

綜上所述，目前并沒有實用工業化方法來合成芳基取代的氨茴酸及其衍生物。

發明內容：

本發明的目的：開發一種簡單、實用的芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法。 解決目前合成方法中路線較長，反應條件苛刻，后處理困難收率較低等技術問題。

本發明的技術方案：

本發明的芳基氨茴酸及其衍生物的合成路線如下：

本發明以簡單易得的鹵代氨茴酸或其衍生物為原料，與芳基硼酸或芳基硼酸 酯(或雜環芳基硼酸及雜環芳基硼酸酯)在鈀碳為催化劑作用下反應得到相應的 芳基氨茴酸或雜環芳基氨茴酸及其衍生物。

上述工藝中，X為氯、溴或碘；鹵素和氨基可以在苯環上羧酸的鄰位、間位 或對位中的任何一個位置；Ar為帶有取代基的苯環；Har為帶有取代基的芳香雜 環。反應采用的催化劑為5％或10％的鈀碳，含水量為0％～100％，用量為5％～20％ (W/W)。另外，鈀碳在反應完成后通過簡單過濾洗滌后重復利用；反應溶劑 可以為水和有機溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或幾種混和而成的混 和溶劑，有機溶劑和水的比例為(1∶1)～(10∶1)，縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿，用量為1～5當量；反應溫度為室溫至溶劑回流 溫度，加熱方式為油浴或用微波加熱，具體條件視底物活性而定。有些反應要加 入一些相轉移催化劑如四丁基溴化銨等。本反應無需惰性氣體保護。

本發明的有益效果：

本發明克服了目前合成方法中原料不易獲得，路線較長，收率低，反應條件 苛刻，環境污染嚴重等缺點。本發明以簡單易得的鹵代氨茴酸及其衍生物為原料， 與各種芳基硼酸及雜環芳基硼酸酯反應得到相應的芳基氨茴酸，不僅縮短了文獻 中的合成路線，提高了產物收率，降低了生產成本且對環境友好，生產中用到的 鈀碳可以重復套用，反應條件溫和，可以大規模生產。

具體實施方式：

實施例1

4-(3-氯-4甲氧基苯基)氨茴酸的合成