[發明專利]一種3,5-二取代吡唑的合成方法

有效

• 申請號: 200710094137.8
• 申請日: 2007-10-12
• 公開（公告）號: CN101407496A
• 公開（公告）日: 2009-04-15
• 發明（設計）人: 李建源;潘雪華;季麗;柏祝;賀海鷹;陳曙輝;李革
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;C07D401/04
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

技術領域：

本發明涉及一種3，5-二取代吡唑的實用合成方法，通過合理的實驗手段得到合成3，5-二取代吡唑的優化反應條件。

技術背景：

吡唑類化合物具有廣泛生物活性[Chinese?Journal?of?Pesticides；2005；44；491-495.]。在醫藥和農藥方面，其應用范圍極其廣泛，已涉足除草、殺蟲、殺螨、殺菌和植物生長調節等多個領域[Modern?Agrochemicals；2006；5；6-12.]。近年來，3，5-二取代吡唑的研究取得了較大進展，應用也越來越廣泛。3，5-二取代吡唑的合成方法有：1)α，β-不飽和酮與肼[Bull.Chem.Soc.Jpn.；1991，68，719-720.]或1，3-二酮與肼關環合成法[J.Organomet.Chem.；2004，689，3265-3274.]；2)醛類化合物在肼類化合物的存在下與炔反應的合成法。后者是較為新興的合成方法。在上述醛+肼+炔的合成反應中，文獻報道[J.Org.Chem.；2003，68，5381-5383.]存在反應時間長，炔的用量大及收率不高等缺點，使得此類吡唑化合物的合成存在諸多問題，存在難以實現合成大量3，5-二取代吡唑化合物的缺點。文獻中報道，醛跟肼反應先得到重氮類化合物，此化合物在堿存在下與炔反應即可得到3，5-二取代吡唑。這種采用一鍋煮的方法較之前的方法有了較大的改進，為進行吡唑化合物的大量合成奠定了一定的基礎。但是，在重復文獻的工作中，我們發現了諸多問題。在文獻中報道的幾例吡唑化合物的合成中，收率在20-60％之間；同時反應時間長達48小時且炔類化合物的用量高達5個當量。這些問題使得分離純化難度大，合成成本高，經濟性差，從而不利于吡唑類化合物的大量合成。

發明內容：

本發明的目的是：開發一種簡潔方便經濟的3，5-二取代吡唑的實用合成方法，主要解決現有合成方法存在分離純化難度大，合成成本高，經濟性差的技術問題，本發明采用合理的溶劑篩選，通過對反應物用量、反應時間及反應溫度的考察以提高合成效率，降低成本，從而能夠進行3，5-二取代吡唑類化合物的大量合成。

本發明的技術方案：

本發明中3，5-二取代吡唑的合成工藝如下：將溶于溶劑中的醛類化合物先與磺酰肼類化合物反應得到重氮類化合物，重氮類化合物在堿存在下與炔反應得到3，5-二取代吡唑。其特征在于：所用的溶劑為甲苯；第一步反應中醛類化合物與磺酰肼類化合物的摩爾比為1；第二步加入的堿為NaOH水溶液，NaOH含量與肼相同當量；第三步加入1.5當量的炔類化合物，反應后經常規處理得到純凈目標產物，化學反應式為：

R¹＝Me，p-MeC₆H₄

反應式中Ar¹代表芳香環取代基，R¹為甲基或者對甲基苯基，Ar²為芳香環取代基。

考慮到文獻中的諸多不足，我們對條件進行了技術上的改進，以求開發出一種簡潔、方便、經濟的3，5-二取代吡唑的實用合成方法，采用合理的溶劑篩選，通過對反應物用量、反應時間及反應溫度的考察以提高合成效率，降低成本，從而能夠進行3，5-二取代吡唑類化合物的大量合成。我們以文獻中的一個化合物為例進行條件優化，反應方程式如下：

首先在文獻報道的條件下進行了溶劑的篩選，見表1；同樣條件下，以甲苯作為溶劑收率明顯提高，以下我們選取甲苯作為溶劑。

表1：使用不同溶劑對反應結果的影響