[發(fā)明專(zhuān)利]一種抗血栓、再狹窄的血管支架及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710093258.0
• 申請(qǐng)日: 2007-12-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101195047A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱楚洪;周振華;曾文
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué);朱楚洪
• 主分類(lèi)號(hào): A61L31/12
• 分類(lèi)號(hào): A61L31/12;A61L31/02;A61L31/04;A61L31/10;A61L31/16
• 代理公司: 重慶市恒信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 劉小紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種能有效抗血栓、再狹窄的血管內(nèi)支架的表面修飾方法。

技術(shù)背景

血管內(nèi)支架是作為經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后(PTA)再狹窄的一種解決方案已廣泛應(yīng)用于臨床冠心病、腦血管病的治療，近期能明顯改善再狹窄的發(fā)生率。但遠(yuǎn)期效果支架植入并不能完全抑制新生內(nèi)膜的增生，對(duì)于糖尿病等患者以及一些特殊易受損部位(如血管分叉處、長(zhǎng)期高壓灌注處和/或小血管)，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率仍高達(dá)30％～60％。因此支架源性血栓形成和支架內(nèi)再狹窄成為支架應(yīng)用中需解決的問(wèn)題。

目前使用的支架材料主要為316L低碳不銹鋼、鉭、鎳鈦記憶合金等，雖然有較好的生物相容性，但植入支架作為異物，易導(dǎo)致置入部位血管壁平滑肌細(xì)胞遷移增殖，內(nèi)膜增生，支架內(nèi)再狹窄形成。另一方面植入支架易導(dǎo)致急性和亞急性血栓形成，需要長(zhǎng)期的抗凝治療。為改進(jìn)上述不足支架表面的修飾成為研究的熱點(diǎn)。

藥物洗脫支架(DES)的問(wèn)世為支架內(nèi)再狹窄的防治帶來(lái)了曙光，采用各種可涂層以減輕血小板及血細(xì)胞的粘集，目前考慮用于抗再狹窄的藥物是抗癌和抗移植后排異的制劑。已有4種DES得到歐洲共同體(CE)批準(zhǔn)并在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，釋放雷帕霉素的多聚體涂層Cypher支架，釋放紫杉醇的多聚體涂層Taxus支架，以及釋放紫杉醇的無(wú)多聚體V-Flex支架以及釋放地塞米松的PC涂層Dexamet支。目前使用的這些藥物多為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和/或細(xì)胞毒性藥物，Sirolimus(rapamycin，雷怕霉素)是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，有很強(qiáng)的抗霉菌、抑制免疫和抗絲裂性能。Paclitaxel(紫杉醇)是一種微管穩(wěn)定劑，具有很強(qiáng)的抗腫瘤性能。它與其他的抗絲裂劑不同的是將細(xì)胞骨架平衡轉(zhuǎn)向聚合，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。由于這些藥物對(duì)細(xì)胞作用無(wú)選擇性，在抑制平滑肌細(xì)胞增殖時(shí)同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生，從而達(dá)不到長(zhǎng)期抗再狹窄的目的，因而對(duì)血管內(nèi)支架置入后發(fā)生的血管再狹窄尚沒(méi)有好的辦法解決。

由于內(nèi)皮細(xì)胞在抗血栓形成、抑制血小板聚集、分泌血管活性因子等方面的重要作用，內(nèi)皮化是最終解決血管內(nèi)血栓形成及血管再狹窄的最有效方法。如何有效促進(jìn)血管內(nèi)支架的內(nèi)皮化是目前血管內(nèi)支架研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。血管內(nèi)支架的內(nèi)皮化分離體和在體，以往血管內(nèi)支架的內(nèi)皮化不甚理想，究其原因在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力非常有限，將新鮮獲取或體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞種植于血管內(nèi)支架的內(nèi)表面，成為首選的努力方向。離體內(nèi)皮化需要取病人的細(xì)胞，同時(shí)存在培養(yǎng)周期以及體外易污染等因素，同時(shí)在支架擴(kuò)張時(shí)會(huì)影響種植的內(nèi)皮細(xì)胞，因而血管內(nèi)支架的內(nèi)皮化是困擾血管內(nèi)支架應(yīng)用的難題。最近的研究表明血液中內(nèi)皮祖細(xì)胞含量增高時(shí)能直接修復(fù)損傷的血管，其機(jī)制在于內(nèi)皮祖細(xì)胞能直接種植于血管損傷部位，分化成內(nèi)皮細(xì)胞替代和修復(fù)血管損傷部位的內(nèi)皮，避免血栓形成和血管內(nèi)膜增生。基于這個(gè)原理在血管內(nèi)支架如能誘導(dǎo)體內(nèi)內(nèi)皮祖細(xì)胞種植則能達(dá)到類(lèi)似的效果。

由于支架置入并不能根本改變機(jī)體致病環(huán)境，病人高血脂、高血糖等致病閃子能影響內(nèi)皮祖細(xì)胞的種植粘附，從而妨礙支架的體內(nèi)或體外的內(nèi)皮化，達(dá)不到抑制血栓形成和再狹窄的目的。A20基因?qū)黉\指蛋白家族，基因敲除實(shí)驗(yàn)表明A20基因是機(jī)體抵抗炎癥不可缺少的重要功能基因。A20基因能有效抑制平滑肌細(xì)胞病理性增殖和遷移導(dǎo)致的血管內(nèi)膜增生，能抵抗腫瘤壞死因子、FAS以及NK細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞死亡，能有效阻斷NF-KB及TOLL信號(hào)通路，在動(dòng)脈粥樣硬化中具有重要作用。A20在燒傷血清和氧化型低密度脂蛋白對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞損傷中也具有重要作用，同時(shí)能有效抑制內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的表達(dá)達(dá)到抑制血栓形成的目的。說(shuō)明A20在高血脂、高血糖等致病環(huán)境能有效抑制血栓形成及血管再狹窄，因此將A20基因應(yīng)用于血管內(nèi)支架表面修飾，將能有效防止血管內(nèi)血栓形成和再狹窄的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就在于改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種同時(shí)具有抗再狹窄功能、能在體捕獲自體循環(huán)血中內(nèi)皮祖細(xì)胞實(shí)現(xiàn)最終內(nèi)皮化的一種抗血栓、再狹窄的血管支架，能有效抗血栓形成、血管再狹窄，用于臨床上動(dòng)脈粥樣硬化病人血管狹窄后的支架成型術(shù)。

本發(fā)明的另一目的是提供制備所述支架的方法。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的而采用的技術(shù)方案是這樣的，即一種抗血栓、再狹窄的血管內(nèi)支架，包括血管內(nèi)支架體，其特征是：在所述支架體表面具有表面修飾層，所述表面修飾層為A20、或A20和有能在體捕獲自體內(nèi)皮祖細(xì)胞的相關(guān)因子；所述A20為A20真核表達(dá)載體、病毒載體或A20蛋白；所述能在體捕獲自體內(nèi)皮祖細(xì)胞的相關(guān)因子選自?xún)?nèi)皮生長(zhǎng)因子II型受體KDR抗體、CD34抗體或CD133抗體。