[發明專利]一種含雙胍和磺酰脲的穩定的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200710092831.6
• 申請日: 2007-10-12
• 公開（公告）號: CN101168060A
• 公開（公告）日: 2008-04-30
• 發明（設計）人: 宗太麗;張濤;冉偉;易中宏;樊斌
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/64;A61K9/24;A61K47/38;A61P3/10;A61K31/155
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技術領域

本發明屬藥物制劑領域，具體涉及一種含雙胍和磺酰脲的穩定的藥物組合物及其制備方法，該組合物穩定有利于長期存放。該組合物口服給予用于治療糖尿病。

技術背景

糖尿病是一組以慢性血糖水平增高為特征的代謝疾病群。高血糖是由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用缺陷而引起。除碳水化合物外，尚有蛋白質，脂肪代謝異常。久病可引起多系統損害，導致眼、腎、神經、心臟、血管等組織的慢性進行性病變，引起功能缺陷及衰竭。病情嚴重或應激時可發生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒，高滲性昏迷等。

糖尿病一般可分為胰島素依賴型糖尿病(IDDM，I型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，II型糖尿病)，其中，II型糖尿病占本疾病群的95％以上。II型糖尿病的產生分為兩種情況：胰腺分泌胰島素減少(胰島素絕對缺乏)和病人對胰島素的敏感性下降(胰島素相對缺乏)。

格列美脲為第三代磺酰脲類口服降血糖藥，它由德國Hochst?Mariom?Roussel(HMR)公司開發，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年經FDA批準進入美國市場，是目前國際公認的2型糖尿病首選藥物，也是美國FDA認可的唯一能與胰島素聯合使用的磺酰脲類降糖藥物，它的降血糖作用機理是刺激胰島β細胞分泌胰島素，部分提高周圍組織對胰島素的敏感性。市售格列美脲片為1mg、2mg和4mg片劑，每天給予一次。

二甲雙胍為雙胍類降糖藥，于1995年在美國上市，其緩釋片率先由美國Bristol-MyersSquibb公司(百時美-施貴寶)研制成功，于2000年10月經FDA批準上市，成為飲食和運動不能控制的II型糖尿病患者的首選處方藥物。二甲雙胍的降血糖藥作用機理與磺酰脲不同，它不會促使胰島素從胰腺分泌，它是通過提高外周組織中的胰島素活性，抑制糖原異生而減少肝臟葡萄糖輸出，以及降低從腸吸收葡萄糖來調節血糖。雙胍類藥物是國際上公認安全有效的口服降血糖藥物，為目前世界上也是中國成年II型糖尿病人用得最多的口服處方降糖藥。市售鹽酸二甲雙胍片為500mg、850mg或1000mg規格，推薦最大劑量為2500mg/天。然而，它的作用時間短，需要每日服用二次或三次。

對于II型糖尿病患者，血糖控制是一個漸進的過程：對初期的II型糖尿病患者首先選擇單一成分的口服降血糖藥物控制血糖；隨著病情的發展，單一成分的藥物已經不能有效控制血糖，需要作用機理互補的兩種口服降血糖藥物聯合控制血糖，最后是三種口服降血糖藥物聯合控制血糖，當三種口服降血糖藥物聯合治療都不能很好控制血糖的時候，可以采用胰島素治療。

由于格列美脲和二甲雙胍的作用機理互補，聯合用藥可以產生協同作用，更好地發揮降血糖的作用，所以本研究將其開發成為復方制劑；又由于格列美脲的半衰期較長(T_1/2約5～8小時)，用法為每天1次，所以在復方制劑中將其制成常規釋放層，同時也能達到快速起效的作用；鹽酸二甲雙胍的半衰期較短(T_1/20.9～2.6)，需要每天2-3次給藥，為了增加病人服藥的順應性，減少藥物的副作用，所以在復方制劑中將其制成緩釋層，達到持續作用的效果。且本品中二甲雙胍為緩釋層，與普通鹽酸二甲雙胍片(每天服用2～3次)相比，制成緩釋層后，藥物緩慢釋放，平穩降血糖，服用次數降為一天一次，提高病人的依從性，副作用明顯降低。BMS公司的鹽酸二甲雙胍普通片(GLUCOPHAGE)因為嗜睡副作用中斷用藥的占6％，而緩釋片僅為0.6％；制成緩釋片后腹瀉由普通片的53.2％降至9.6％；惡心、嘔吐的副作用由普通片的25.5％降至6.5％。且復方制劑沒有比單方制劑在副作用上有所增加，所以，本品比格列美脲和二甲雙胍的單方制劑在降血糖作用上更有優勢。

關于格列美脲和二甲雙胍的復方制劑，已公開的專利文獻中主要涉及以下幾方面的內容：

WO0040233公開了二甲雙胍(0.5-1g)與格列美脲(0.5-10mg)和/或阿卡波糖和任選的聚二甲基硅烷醚。劑型有片、膠囊、緩釋片、緩釋膠囊等，二甲雙胍作為控釋部分，格列美脲和/或阿卡波糖和任選的聚二甲基硅烷醚作為速釋部分，輔料為水不溶性的石臘和聚合物或水溶性聚合物，以纖維素衍生物作為緩釋包衣材料；片劑可為雙層片，外層為速釋，內層為緩釋(二甲雙胍)。該專利涉及的復方制劑為雙層片，未提及兩藥的相互作用。