[發明專利]具抗微生物活性的三唑鎓類化合物及制備方法和醫藥用途

有效

• 申請號: 200710092715.4
• 申請日: 2007-09-18
• 公開（公告）號: CN101391985A
• 公開（公告）日: 2009-03-25
• 發明（設計）人: 周成合;米佳麗;吳俊;羅燕;白雪;甘淋玲;耿蓉霞
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;A61K31/4196;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 重慶華科專利事務所
• 代理人: 康海燕

技術領域

本發明涉及具有抗微生物作用的新型三唑鎓類化合物，特別是涉及單三唑鎓和雙三 唑鎓類化合物及制備方法和醫藥用途。

背景技術

咪唑鎓在眾多領域具有廣泛的研究與應用，如用作離子液體、仿生模擬等，特別是 在醫藥領域作為抗微生物藥物的研究與開發倍受關注。最近一些有關唑鎓鹽化合物抗菌 活性的研究表明，唑環的正電性可使其對細胞膜的通透性增加，尤其是當唑環上連有合 適長度的取代基時，更好的穿透細胞膜，從而達到抗菌作用。如有文獻報道雙苯并咪唑 化合物對革蘭氏陽性菌具有較強的抑制活性。另外也有文獻報道，具有適當長鏈取代的 咪唑鎓化合物也具有很強的抗微生物活性。

咪唑環中的一個碳原子被氮原子取代后得到的咪唑鎓類似物—三唑鎓化合物，也 應有類似的抗菌活性。三唑鎓類化合物是近來興起的一個新的熱點研究領域之一。目前 大多集中于三唑鎓的一些特殊物理和化學性質上，如三唑鎓作為含能化合物，三唑鎓作 為某些反應的催化劑等，對于三唑鎓的生物活性研究較少。事實上早在20世紀70年代 就有三唑鎓作為殺蟲劑的報道，1998年，文獻報道了一些三唑鎓鹽具有抗微生物活性。 最近有文獻報道了三唑鎓用于一些前藥的研究中，在雷夫康唑的4-位氮原子季銨化后得 到的三唑鎓(BMS-315801)具有很好的水溶性，體內實驗中可分解出原藥雷夫康唑。雷 夫康唑的另一個季銨化三唑鎓前藥(RO0098557)不但具有很好的穩定性和水溶性，而且 具有很強的抗真菌活性。目前對三唑鎓的研究中，對于三唑鎓生物活性領域的研究還較 少，這一領域具有許多值得探索的空間。

發明內容

本發明的目的是提供一類新結構的、具有高效抗微生物作用的三唑鎓類化合物。

本發明的目的是要解決三唑類化合物的穩定性、水溶性問題。

本發明合成的三唑鎓類化合物是三唑類化合物的鹽，成鹽后不僅易吸收、純度高、 穩定性好，并且易實現工業化生產。

本發明的目的是通過下述方法實現的：本發明的具有抗微生物活性的三唑鎓類化合物 的結構如下(I)、(II)或(III)：

式中，R¹和R²是碳原子數從1至16的烷基、碳原子數從1至16的羥烷基、取代的 芐基或萘乙氧基；

R³可以是碳原子數從2至16的亞烷基、鄰苯二芐基、間苯二芐基、對苯二芐基、聯 苯二芐基或2-(2，4-苯基)-2-羥基丙基；

X是溴離子、氯離子或六氟磷酸離子。

上述各化合物的化學名稱分別為氯化(或溴化或六氟磷酸化)1-取代基-4-取代基-1- (1，2，4-三唑)-4鎓的單三唑鎓、雙三唑鎓化合物、1-取代基-4-取代基-1-(1，2，4-三 唑)-1鎓的雙三唑鎓化合物。

本發明采用以1H-1，2，4-三唑為原料，乙腈為溶劑，與單鹵代物在碳酸鉀條件中于0℃ ～90℃反應得到中間產物1-取代-1，2，4-單三唑，在反應溫度為80℃時再與單鹵代物反應 合成得到單三唑鎓化合物I，與雙鹵代物反應得到雙三唑鎓化合物II；以1H-1，2，4-三唑 為原料，乙腈為溶劑，與雙鹵代物在碳酸鉀條件中于0℃～90℃反應得到中間產物1-取 代-1，2，4-雙三唑，在反應溫度為80℃時再與單鹵代物反應合成得到雙三唑鎓化合物III。 其合成路線如下：

所述雙鹵代物或單鹵代物是指碳原子數從1至16的單鹵代或雙鹵代烷烴、碳原子數 從1至16的羥烷基鹵代物、芐鹵代物、鹵代乙氧基萘、鄰苯二芐鹵代物、間苯二芐鹵代 物、對苯二芐鹵代物、聯苯二芐鹵代物或2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1，3-二鹵代丙基， X是溴離子、氯離子或六氟磷酸離子。

本發明進一步還提供一種抗真菌、細菌的藥物組合物，該藥物組合物含有生理有效 量的(I)、(II)或(III)所示的三唑鎓類化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑。所 示的三唑鎓類化合物在藥物中的重量比為0.1％-90％。