[發明專利]一種眼用即型凝膠制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200710090763.X
• 申請日: 2007-04-06
• 公開（公告）號: CN101278895A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發明（設計）人: 王建航
• 申請（專利權）人: 北京華禧聯合科技發展有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/44;A61K31/5383;A61K31/436;A61K31/416;A61K31/382;A61P27/02
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技術領域

本發明涉及一種眼用即型凝膠，具體地，是涉及含有混合吉蘭膠(Gelrite?Gellan?gum)基質體和左氧氟沙星、普拉洛芬、多佐胺、芐達賴氨酸中任意一種藥學活性物質的眼用即型凝膠。

背景技術

目前，眼用制劑主要為滴眼劑、眼膏劑、眼用凝膠。其中滴眼劑大多數是藥物的溶液劑，滴入眼內以后，由于眼瞼的眨動和淚液的分泌，數分鐘內可被稀釋至原來濃度的0.1％，需要增加給藥次數來提高生物利用度。眼膏通常以油脂性材料作為基質，油膩感強、使用后視力模糊。眼用凝膠劑是以親水性聚合物為載體，有較好的生物相容性，為半固體狀態，可延長藥物的作用時間，減小用藥次數；但給藥劑量不易控制而且給藥時候很容易引起眼睛劃傷。

眼用即型凝膠(in?Situ?Forming?Eye?Gel)是一種新型滴眼劑，很多文獻也將其稱為“原位膠化(in-situ-gel)滴眼劑”、“眼用凝膠”、“在體凝膠”、“凝膠型滴眼液”、“緩釋滴眼液”、“眼用膠體形成溶液”等，后經中華人民共和國藥典會審核，將此類制劑的通用名訂為“眼用即型凝膠(in?Situ?Forming?Eye?Gel)”。

眼用即型凝膠不同于傳統的親水凝膠，它根據體內外不同的生理環境(pH、溫度、離子)發生相轉化，體外以液體形式存在，滴入眼內立刻轉為凝膠。此類劑型有很強的新穎性，在貯存期呈液態，滴入眼內后呈半固體狀態，不僅可解決普通滴眼劑眼內滯留時間短、生物利用度不高的問題，也克服了普通眼膏劑和眼用凝膠缺乏良好的鋪展性劑量不易控制的問題以及給藥方式不方便的問題；具有很好的應用和發展前景。

現在，眼用制劑的研究集中在延長藥物與角膜上皮或結膜的接觸時間，提高生物利用度，降低不良反應等方面。眼用即型凝膠滴眼劑以其分劑量準確、使用方便、生物利用度高、滯留時間長、有良好的控制釋藥性能、患者的順應性好成為眼用制劑研究領域的熱點。

目前市售的鹽酸左氧氟沙星滴眼液、普拉洛芬滴眼液、多佐胺滴眼液以及芐達賴氨酸滴眼液均為溶液型滴眼液，藥物在眼內滯留時間短、生物利用度低、需要頻繁給藥，容易交叉感染。

專利文獻CN02136580.6公開了用泊洛沙姆為基質體的鹽酸左氧氟沙星的在體凝膠，CN200410081435則公開了以卡波姆和羥丙甲基纖維素為基質體的鹽酸左氧氟沙星的眼用緩釋制劑。泊洛沙姆用于眼用即型凝膠均為溫度敏感型基質，卡波姆用于眼用即型凝膠均為PH敏感型基質，而眼內生理環境的溫度和PH不穩定性特點，外加上如高濃度的泊洛沙姆對角膜的安全性問題和卡波姆的刺激性問題等尚未解決，導致以上專利所述制備方法不夠完善，產品仍停留在實驗室階段無法上市。

經檢索，目前尚無關于普拉洛芬、多佐胺以及芐達賴氨酸眼用即型凝膠制劑的研究和相關報道；亦沒有使用吉蘭膠(Gelrite?Gellan?gum)基質體制備左氧氟沙星及其鹽的眼用即型凝膠的研究和報道。

因此，本發明研究了用吉蘭膠(Gelrite?Gellan?gum)基質體制備左氧氟沙星、普拉洛芬、多佐胺、芐達賴氨酸四種眼用即型凝膠的工藝和方法。

發明內容

本發明提供一種眼用即型凝膠制劑及其制備方法，具體地，是涉及含有混合吉蘭膠(Gelrite?Gellan?gum)基質體與左氧氟沙星、普拉洛芬、多佐胺、芐達賴氨酸中任意一種藥學活性物質的眼用即型凝膠制劑及其制備方法。

淚液中含有大量的Na⁺、K⁺、Ca²⁺等陽離子，某些多糖類衍生物能夠與其中的陽離子絡合發生構象改變，而在眼中形成凝膠。

吉蘭膠(Gelrite?Gellan?gum)是一種多聚糖，由四糖單元重復組成的陰離子，溶解于90℃的水中時，呈無序的線團狀，降低溫度則形成逆時針雙螺旋連接帶。Ca²⁺與羰基群相連的螺旋線結合成膠狀，單價離子Na⁺、K⁺與單個螺旋線結合形成凝膠。

吉蘭膠(Gelrite?Gellan?gum)的制備在美國專利US4326053和US4326052中得到了描述，分別屬于默克(Merck)公司和賴維(RahwagN?J)公司。