[發明專利]含有頭孢泊肟酯環糊精包合物的藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200710087021.1
• 申請日: 2007-03-14
• 公開（公告）號: CN101264087A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 任勇;高劍峰;韓彬彬;馬學琴
• 申請（專利權）人: 南京師范大學;南京巨環醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K47/40;A61P31/04
• 代理公司: 隆天國際知識產權代理有限公司
• 代理人: 郭曉東

技術領域

本發明涉及一種含有酯類前藥頭孢抗生素環糊精的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

頭孢泊肟酯(cefpodoxime?proxetil，商品名：施博)，化學名：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亞氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環-[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸異丙氧羰氧乙酯，分子式：C₂₁H₂₇N₅O₉S₂，分子量：557.60，本品為白色或者幾乎白色的粉末，無臭或者略微特異臭，味微苦。頭孢泊肟酯是第三代新型口服頭孢類抗菌藥物，其結構特征是頭孢母核結構7位連有甲氧基化的亞氨噻唑側鏈，抗菌譜廣，對葡萄球菌屬也有中等強度的抗菌活性，臨床上對葡萄球菌感染能取得較佳療效。頭孢泊肟酯為酯類前藥，口服后經酯酶水解成頭孢泊肟。頭孢泊肟有廣譜而強大的抗菌作用，臨床上廣泛用于上、下呼吸道感染、泌尿系統感染、皮膚軟組織感染，泌尿系統感染、中耳炎、淋病、猩紅熱等，組織分布廣泛，T_1/2較長，對β-內酰胺酶穩定，耐受性良好，且治療劑量較小，日用藥次數少。頭孢泊肟酯用于成人的口服常用劑量為每次約100mg，一日2次。

目前有關頭孢泊肟酯的研究主要是口服制劑的技術和產品，兒童口服頭孢泊肟酯后吸收非常快，1次空腹口服效價為6mg/kg的頭孢泊肟酯，2h后可達C_max，約為3.7～5.5mg/L，但是頭孢泊肟酯的水溶解度低，口服生物利用度50％(第三代口服頭孢菌素的臨床應用，中國新藥與臨床雜志，2004，23(11)：744-746)。頭孢泊肟酯具有酯類頭孢藥物穩定性低的特點，產品光、熱、濕穩定性差，尤其不能夠耐酸堿。

環糊精包合藥物是近年發展的新型藥物制劑技術，目前能夠注射用的環糊精及環糊精衍生物有α-環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精3種(Expert?Opin?Drug?Deliv，2005Mar；2(2)：35-51)。口服用環糊精及環糊精衍生物有β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精等。目前我們研制開發的羥丙基-磺丁基-β-環糊精(HP-SBE-β-CD)是以羥丙基和磺丁基混合取代的新型環糊精衍生物(CN?1800221A)，該產品具有優良的性能，初步實驗證明具有很高的安全性即可口服也可用于注射給藥。

本發明采用環糊精改進頭孢泊肟酯，通過包合作用強度、增溶幅度、包合物藥劑學穩定性及化學穩定性、包合后頭孢泊肟酯活性及副作用改變等方面的多種試驗，獲得了有應用價值的技術結果：環糊精包合頭孢泊肟酯后溶解性增強顯著，制得的低配比1∶12(質量比)包合物即可使頭孢泊肟酯溶解度達30mg/ml以上，穩定性得到明顯提高，包合物化學性質及藥劑學性質穩定，固體包合物稀釋500倍以上皆能夠穩定保存12小時以上，包合的藥物組合物溶血性得到明顯降低，同時活性有明顯增強。

發明內容

本發明的目的之一是提供頭孢泊肟酯環糊精包合物的藥物組合物，采用環糊精將頭孢泊肟酯進行包合，可得到主藥穩定性良好的包合物，由該包合物獲得的藥物組合物可提高頭孢泊肟酯的溶解度、增加穩定性、降低副作用，獲得具有臨床應用價值的頭孢泊肟酯新制劑。

本發明的目的之二是提供上述藥物組合物的制備方法。

本發明的藥物組合物，是通過加入環糊精及任選的其他藥用輔料，從而達到進一步改善頭孢泊肟酯藥劑學性質和方便臨床應用的要求。

為了實現上述目的，本發明提供了含有頭孢泊肟酯環糊精包合物的藥物組合物，其基本組成包括：

a)頭孢泊肟酯，和

b)藥學可接受的環糊精。

所述的藥學可接受的環糊精選自β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁醚-β-環糊精或羥丙基-磺丁基-β-環糊精中的一種或多種。更進一步優選為羥丙基-磺丁基-β-環糊精。

優選地，本發明所使用的環糊精品種中，β-環糊精分子量為1135；羥丙基-β-環糊精、磺丁基-β-環糊精和羥丙基-磺丁基-β-環糊精的平均分子量分別為：1297～1744、2089～2264和1353～2625，頭孢泊肟酯與環糊精1∶1分子包合比時的質量比根據不同環糊精分子量，其比例范圍是：1∶2.04～1∶4.71。

在本發明所述的包合物中，頭孢泊肟酯與環糊精的質量比為1∶2～1∶100，優選為1∶3～1∶50，更優選為1∶5～1∶30。