[發(fā)明專利]含有頭孢地尼環(huán)糊精包合物的藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710087019.4
• 申請日: 2007-03-14
• 公開（公告）號(hào): CN101264085A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任勇;高劍鋒;韓彬彬;馬學(xué)琴
• 申請（專利權(quán)）人: 南京師范大學(xué);南京巨環(huán)醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/546
• 分類號(hào): A61K31/546;A61K47/40;A61P31/04
• 代理公司: 隆天國際知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 吳小瑛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含有頭孢抗生素環(huán)糊精包合物的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

頭孢地尼(cefdinir；cefuroxime?axetil)，商品名：頭孢狄尼或世富盛(Cefzon)，化學(xué)名：[6R-[6α，7β(z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式：C₁₄H₁₃N₅O₅S₂，分子量：395.42。本品成人常規(guī)用藥劑量為每次約100mg，一日3次；兒童常規(guī)用藥劑量為每日9～18mg/kg，分3次服。頭孢地尼是第三代新型口服頭孢類抗菌藥物，氨噻基肟基側(cè)鏈的特征結(jié)構(gòu)，不僅增強(qiáng)了對革蘭陰性菌的抗菌活性和對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，且具強(qiáng)的革蘭陽性球菌活性，尤其是金黃色葡萄球菌的抗菌活性強(qiáng)于許多頭孢類藥物，該藥的另一特點(diǎn)是口服有效，頭孢地尼口服胃腸道吸收較快、組織分布廣泛，主要用于治療肺炎、慢性支氣管炎急性加重、急性上頜竇炎、咽炎、扁桃體炎、急性細(xì)菌性中耳炎、單純皮膚及其組織感染等。臨床上對上下呼吸道感染及皮膚軟組織感染等效果良好，不良反應(yīng)與其他頭孢類藥物類似，常見者為腹瀉。

兒童口服頭孢地尼后吸收迅速，到達(dá)血漿濃度峰值的時(shí)間(T_max)約為2h。小兒1次空腹口服效價(jià)為3～6mg/kg的頭孢地尼，2.5h后其血漿質(zhì)量濃度可以達(dá)到0.92～1.31mg/L，頭孢地尼半衰期為1.8～1.9h。食物對頭孢地尼的生物利用度影響不顯著，但總體生物利用度低，空腹的口服生物利用度16-21％，食后生物利用度為25％(混懸劑)。目前國內(nèi)已開發(fā)并獲準(zhǔn)上市6種頭孢地尼劑型，分別是膠囊、片劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑和咀嚼片劑。

環(huán)糊精(cyclodextrin，CD)系淀粉經(jīng)環(huán)糊精葡聚糖轉(zhuǎn)位酶酶解環(huán)合后得到的由6～15個(gè)葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖天然產(chǎn)物，常見的為α-、β-和γ-環(huán)糊精，分別由6、7、8個(gè)葡萄糖單元構(gòu)成。β-環(huán)糊精是由7個(gè)葡萄糖單元以糖甙鍵連接構(gòu)成的截頭圓錐形體，具有“內(nèi)疏水，外親水”的特殊分子結(jié)構(gòu)。其特殊結(jié)構(gòu)使得環(huán)糊精能與多種空間尺寸適合的有機(jī)小分子形成主客分子弱作用的超分子(包合物)，從而能夠改善有機(jī)小分子的理化性質(zhì)。在醫(yī)藥工業(yè)中，環(huán)糊精已廣泛應(yīng)用于改善藥物的理化性能，降低藥物副作用等方面。

目前已被證明能夠用于注射的環(huán)糊精及其衍生物有3種，分別是：α-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基-β-環(huán)糊(Expert?Opin?Drug?Deliv，2005Mar；2(2)：35-51)。口服用環(huán)糊精及其衍生物有β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基-β-環(huán)糊精等。近來，我們研制開發(fā)了新型環(huán)糊精衍生物：羥丙基-磺丁基-β-環(huán)糊精(CN?1800221A)，該產(chǎn)品具有優(yōu)良的性能及很高的安全性，即可以口服也能夠用于注射。

目前有關(guān)頭孢地尼給藥技術(shù)的研究主要集中于口服片劑與膠囊劑等技術(shù)，但普遍存在口服生物利用度不高等問題。環(huán)糊精包合技術(shù)用于頭孢地尼制劑制備，將有利于改善藥物水溶性，增加藥物的穩(wěn)定性，提高口服藥物在人體的生物利用度。頭孢地尼原料水溶性較差的缺陷限制了頭孢地尼注射劑型的研制和開發(fā)，本發(fā)明研究表明環(huán)糊精對頭孢地尼具有顯著的增溶作用，其中頭孢地尼/磺丁基-β-環(huán)糊精包合物(頭孢地尼和磺丁基-β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1∶5)最大增溶倍數(shù)達(dá)到170多倍，水中的溶解度由0.27mg/mL增加到約46mg/mL，大大提升了頭孢地尼在水中的溶解度和穩(wěn)定性，包合后頭孢地尼的金黃色葡萄球菌(ATCC25923)抑菌活性增強(qiáng)了7.8倍-15.6倍，更加突出了該藥的活性特點(diǎn)，包合技術(shù)為頭孢地尼多種劑型的研制和開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。目前關(guān)于環(huán)糊精用于頭孢地尼制劑制備的研究還未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供頭孢地尼環(huán)糊精包合物的藥物組合物，采用環(huán)糊精將頭孢地尼進(jìn)行包合，可得到主藥穩(wěn)定性良好的包合物，由該包合物獲得的藥物組合物可提高頭孢地尼的溶解度、增加穩(wěn)定性、降低副作用，獲得具有臨床應(yīng)用價(jià)值的頭孢地尼新制劑。

本發(fā)明的目的之二是提供上述藥物組合物的制備方法。

本發(fā)明的藥物組合物，是通過加入環(huán)糊精及任選的其他藥用輔料，從而達(dá)到進(jìn)一步改善頭孢地尼藥劑學(xué)性質(zhì)和方便臨床應(yīng)用的要求。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了含有頭孢地尼環(huán)糊精包合物的藥物組合物，其基本組成包括：

a)頭孢地尼，和