[發明專利]6位芳氧甲基或芳硫甲基取代的4－羥基吡喃酮類化合物，制備方法及用途

無效

• 申請號: 200710086628.8
• 申請日: 2007-03-27
• 公開（公告）號: CN101066957A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: 楊銘;楊寧;陳曙光;李敬云
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07D309/38
• 分類號: C07D309/38;A61K31/366;A61P31/18
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及6位被芳氧甲基取代的4-羥基吡喃酮類新化合物和6位被芳硫甲基取代的4-羥基吡喃酮類新化合物；本發明也涉及這些新化合物的制備方法及生產方法；本發明還涉及這些新化合物在制造抗病毒藥物上的用途。

艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的全球流行性疾病，隨著對HIV病毒學和分子生物學等方面的研究發現，HIV-1蛋白酶是HIV基因組在復制過程中的關鍵酶之一。HIV-1蛋白酶是天冬氨酸屬蛋白水解酶，是由兩條肽鏈組成的同質二聚體，具有C2對稱軸。其活性中心位于兩條肽鏈之間，由兩個富含甘氨酸的β發卡結構和兩個天冬氨酸-蘇氨酸-甘氨酸片段組成。HIV-1蛋白酶通過分割前體蛋白而賦予HIV-1感染活性，而抑制了HIV-1蛋白酶的活性或將此酶的活性降低到極低的水平，產生的子代病毒便不具傳染性，從而阻止了病毒的進一步感染。因此針對HIV-1蛋白酶來設計抗艾滋病藥物成為最近幾年研究的一個熱點。

6位被取代的4-羥基吡喃酮類化合物是最近研究比較熱門的一類HIV蛋白酶抑制劑。其中Tipranavir(PNU-140690)由于其具有高效，低毒和高生物利用度的特性，有希望成為新一代的抗艾滋病藥物(Turner，S.R.，et?al，J.Med.Chem1998，41，3467)，而6位被芳氧甲基或芳硫甲基取代的4-羥基吡喃酮類化合物在國內外的研究中還處于空白。

因此，我們以6位被芳氧甲基或芳硫甲基取代的4-羥基吡喃酮類小分子化合物與HIV-1蛋白酶相互作用的分子識別以及以AutoDock3.0的分子對接為依據設計并合成了一系列化合物，并就其對HIV病毒復制的抑制作用進行評價，結果表明該類化合物具有較明顯的抗HIV體外復制的作用。

本發明更確切地涉及式(I)的化合物：

?????????????????????????????式(I)

其中：

A為O原子或S原子。

R₁代表芳基。

R₂代表氫原子、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、環烷基、雜環、芳基、芳基-(C₁-C₆)烷基，后者的烷基部分可以是直鏈或支鏈的。

R_a、R_b代表氫原子、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、烷氧基、鹵素，R_a、R_b代表的基團可以相同也可以不同。

R_c代表氫原子、羥基、羥基(C₁-C₆)烷基、氨基、氨基(C₁-C₆)烷基、烷氧基，各基團的烷基部分可以是直鏈或支鏈的。

本專利包括以上所代表的化合物。

——“芳基”被理解為苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、茚基或2，3-二氫茚基，各自任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基，直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基、氨基、直鏈或支鏈氨基(C₁-C₆)烷基；--其中各烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的--，直鏈或支鏈(C₁-C₆)酰基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基羰基，直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基氨基羰基和氧代。

——“雜環”被理解為飽和或不飽和的單-或二-環基團，具有芳族和非芳族特征，具有5至12個環原子，含有一個、兩個或三個相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮和硫，雜環被理解為可以任選的被一個或多個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基、硝基、氧代和氨基(任意被一個或兩個直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基取代)。