[發明專利]室溫穩定的注射用河豚毒素制劑

無效

• 申請號: 200710086563.7
• 申請日: 2007-03-15
• 公開（公告）號: CN101264063A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 邱芳龍
• 申請（專利權）人: 深圳市宏錦天生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/26;A61K47/12;A61K31/529;A61P25/36;A61P25/04;A61P39/02;A61P23/00
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技術領域

本發明涉及一種用河豚毒素(tetrodotoxin)、穩定劑和輔料制成的室溫穩定的醫藥注射用制劑。

背景技術

用河豚毒素作為主要活性成分生產的注射用制劑系從天然產物中開發出的一種新藥。河豚毒素(tetrodotoxin)，在化學結構上屬于氨基氫化喹唑啉類化合物，化學名為：八氫-12-(羥甲基)-2-亞氨基-5，9：7，10a-二甲撐基-10a氫-[1，3]-二氧橋-[6，5-d]-嘧啶-4，7，10，11，12-五醇。其化學結構式為：

河豚毒素(TTX)

河豚毒素(TTX)最早是從河鲀魚(Fugu?Spp)分離提取出。目前已知河豚目(Fugu)河豚科(Tetrodontidae)，刺豚科(Triodntiadae)，翻車魚科(Molidae)，三刺河豚科(Triodntiade)，幾乎所有近百種河豚魚中都含有河豚毒素，除河豚目種的河豚魚外，也有文獻報道蝦虎魚、蠑螈、箭毒蛙、章魚地、貝類、螺類、蟹類、鱉類和藻類等均有河豚毒素(TTX)。從天然水生生物提取河豚毒素國內最早由中國人民解放軍藥物化學研究所完成，其提取工藝1982年獲得國家發明二等獎^[1]。目前已知河豚毒素是自然界中存在不多的一種非蛋白質神經毒素之一，幾十年來，它一直在神經藥理學和肌肉生理學等研究領域中被廣泛使用，實驗結果證明，河豚毒素是一種高度選擇的神精細胞膜鈉離子通道阻斷劑。河豚毒素的毒性極強，據報道，平均體重50Kg的成人，肌肉注射300μg-500μg即可使人至死。也許正是因為河豚毒素極其強大的毒性，才使它從發現到藥用經過了60多年的歷程。從1993年起，發明人及所在的公司，就發現了河豚毒素的戒毒^[2]、鎮痛、排除人體內抗生素殘留物^[3]等藥用效果，現在已證實河豚毒素是一種治療效果顯著，用藥安全的藥品，目前在中國FSDA按一類新藥申報藥品。但是在研制河豚毒素的制劑中，因為河豚毒素注射液對溫度非常敏感，容易隨溫度升高而發生差向異構體的轉化，所以目前研制的河豚毒素注射用制劑，都不能保存在室溫下，而需要放在低溫4℃條件下保存，這給藥廠的生產、貯存、運輸、裝卸、批發、零售和醫院、診所臨床上使用，增加了許多不方便。為了能更好的使用河豚毒素藥品為人類的健康做出貢獻，必須要研制出一種安全穩定，室溫下能長期貯藏的藥品制劑。

本發明就是研制出了一種可以使河豚毒素藥品在室溫下長期保存的制劑。實驗結果證明，使用本發明組合物生產的藥品制劑可以在室溫(40℃)以下長期保存，它不需要保存在冰箱中。為藥品的生產，貯存，運輸和臨床、診所醫生用藥提供了極為方便使用的制劑。

發明內容

藥用河豚毒素制劑，因為其生物活性高，用量在0.1-30μg，所以均采用的是注射劑型，這種注射劑，因為河豚毒素本身的物理特性，都必須使用有機酸及其鹽做助溶劑或者是緩沖液。在這種條件下，河豚毒素隨溫度的升高而發生降解。從表1結果可以看出，河豚毒素的枸櫞酸緩沖液在模擬室溫40℃放置一個月后，河豚毒素的含量開始下降，有關物質超過3％，到二個月后，其制劑中河豚毒素含量達不到藥用質量標準要求。從表2結果可以看出，河豚毒素的枸櫞酸緩沖液在4℃放置三個月其制劑中河豚毒素含量幾乎沒有變化，對比結果說明河豚毒素制劑的水液體與溫度的升高有相關性。

表1河豚毒素枸櫞酸緩沖液在40℃穩定性試驗(041116)

表2河豚毒素枸櫞酸緩沖液在冰箱(4℃)穩定性試驗(041116)