[發(fā)明專利]藥物動力學分析系統(tǒng)及方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710085093.2
• 申請日: 2007-02-28
• 公開（公告）號: CN101049260A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 齋藤聰;谷川浩司;吉川惠美子
• 申請（專利權(quán)）人: 株式會社日立制作所
• 主分類號: A61B19/00
• 分類號: A61B19/00;A61B5/00;G06F17/00;G06F15/00;G06Q50/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務(wù)所
• 代理人: 陳昕

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及考慮基因多態(tài)的影響而分析個體的血藥濃度變化的藥物動力學分析系統(tǒng)及其方法。

背景技術(shù)

人所服藥物一般經(jīng)過所謂釋放、吸收、分布、代謝、排泄的過程。涉及此過程中藥物濃度在體液中(主要是在血液中)的變化的研究領(lǐng)域稱為藥物動力學(Pharmacokinetics：PK)。研究人的藥物動力學時，是在用統(tǒng)計學分析臨床試驗所得血藥濃度或尿中排泄量等藥物動力學相關(guān)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)其結(jié)果進行研究。

對臨床試驗所得血藥濃度的數(shù)據(jù)進行藥物動力學分析時，一般考慮如下兩種情況：推測每個被測者(個體)的藥物動力學參數(shù)的情況，和推測從中抽出個體的群體的藥物動力學參數(shù)的情況。前者的情況，一般所用方法為：對每個個體取足夠數(shù)量的時間點進行血藥濃度的測定，根據(jù)所得數(shù)據(jù)，推測每個個體的藥物動力學參數(shù)，以I期臨床試驗等早期臨床試驗為其代表例。后者的情況是一般被稱作群體藥物動力學分析方法的分析方法。在群體藥物動力學分析方法中，根據(jù)各個體的數(shù)據(jù)，分析從中抽出個體的群體的藥物動力學。

一般來說，涉及藥物動力學的數(shù)據(jù)在個體間和個體內(nèi)的變化很大。即使定量給藥，在個體間及個體內(nèi)的血藥濃度也各不相同。另外，即使調(diào)節(jié)給藥劑量使血藥濃度相同，其效果和作用也未必相同。作為這種血液中的藥物濃度和藥物的效果及作用在個體間有差異的原因之一，被認為是與上述各種過程相關(guān)的基因的作用因個體而不同的緣故。作為人類基因組項目的成果，在藥物動力學領(lǐng)域利用個體的基因信息(基因多態(tài))的方法，作為迄今為止科學解決藥物治療中個體差異問題的有效方法，被寄予的期望越來越高。

用于分析個體的基因多態(tài)與疾病發(fā)病、藥物副作用的關(guān)聯(lián)性的有效方法之一有遺傳統(tǒng)計學分析方法。遺傳統(tǒng)計學分析方法是采用統(tǒng)計學研究與特定的表型(有無疾病、藥物有無副作用)有關(guān)的基因多態(tài)的方法的總稱，是近年來備受注目的方法。

遺傳統(tǒng)計學分析方法分類為連鎖分析方法和采用連鎖不平衡的分析方法。前者是作為孟德爾遺傳定律之例外的利用連鎖的分析方法，后者是作為群體內(nèi)多個基因多態(tài)的非獨立現(xiàn)象的利用連鎖不平衡的分析方法。連鎖分析方法中家族信息是必須的，與此相對，采用連鎖不平衡的分析方法時，家族信息則并非必須的。因此，近年來，采用連鎖不平衡的分析方法得到普及。在采用連鎖不平衡的分析方法中，在表型不同的群體間(疾病群體和正常群體、對藥物的應(yīng)答群體和非應(yīng)答群體)比較目標基因多態(tài)、或存在連鎖不平衡區(qū)域的多個基因多態(tài)的組合(haplotype：單體型)的頻率，研究特定表型與基因多態(tài)或單體型之間的關(guān)聯(lián)性。

采用連鎖不平衡的分析方法中，一般根據(jù)單體型或雙體型(diplotype：個體所具有的2個單體型的組合)進行分析。用于根據(jù)個體的基因多態(tài)數(shù)據(jù)推測群體的單體型頻率和個體的雙體型的方法迄今為止已有若干提案。代表性的提案例如有采用Excoffier?L?&Slatkin?M：Maximum?-likelihood?estimation?of?molecularhaplotype?frequencies?in?a?diploid?population和Mol?Biol?Evol、Vol.12、pp.921-927、1995所示的EM算法的方法、Stephens?M?et?al.：A?new?statistical?method?for?haplotype?reconstruction?frompopulation?data、Am?J?Hum?Genet、Vol.68、pp.978-989、2001所示的PHASE法等。

如上所述，在藥物動力學領(lǐng)域利用個體基因多態(tài)的方法，作為迄今為止科學解決藥物治療中個體差異問題的有效方法，被寄予的期望越來越高。但是，考慮個體的基因多態(tài)的影響而進行藥物動力學分析的方法尚未確立。

另外，迄今為止所報道的群體的單體型頻率和個體的雙體型的推測方法為了提高推測精度，需要多個個體(一般為數(shù)100～1000個體)的基因多態(tài)數(shù)據(jù)，由臨床試驗等所獲得的個體數(shù)一般為數(shù)10個個體左右。因此，在藥物動力學分析中獲取更多個體的基因多態(tài)數(shù)據(jù)較為困難，存在群體的單體型頻率和個體的雙體型的推測精度不充分的問題。

發(fā)明內(nèi)容

在此，本發(fā)明的目的是提供解決上述課題，考慮個體的基因多態(tài)的影響來進行藥物動力學分析的方法，并且提供在進行藥物動力學分析時，即使在可獲取數(shù)據(jù)的個體數(shù)少的情況下也能推測出高精度的單體型頻率和雙體型的方法。