[發明專利]頭孢克肟緩釋雙層片

有效

• 申請號: 200710078622.6
• 申請日: 2007-06-15
• 公開（公告）號: CN101084904A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: 王立;冉偉;牟才華;張濤;陳婧;陳偉海;鄒艷冶
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K9/22;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P31/04
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發明領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及由立即釋放層和緩慢釋放層組成的頭孢克肟緩釋雙 層片及其用于治療感染的用途。

背景技術

頭孢克肟(cefixime)的化學名為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亞 胺)-乙酰胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙壞[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸，是目前常用的口服 第三代頭孢菌素類藥物，由日本藤澤藥品工業株式會社開發成功，并于1987年最先在日本上 市。1989年在美國上市，7年后已在全球44個國家上市銷售，1999年在全世界已有超過80 個國家在臨床應用頭孢克肟。1998年在歐洲五個發達國家中，頭孢克肟已超過頭孢呋辛酯成 為市場占有率第一位的口服頭孢菌素。本品的作用機理是阻斷細菌細胞壁的合成，其作用點 隨菌種而異。

一些嚴重感染患者需要在較長的周期中服藥，而其他患者也需要在一段有限時期內服藥。 每隔一定時間服藥的重要性是眾所周知的。但同樣眾所周知的是，并非所有患者都能記住或 有條件在每天的相同時間服用適當劑量。因此，多劑量方案不僅不方便而且還會降低患者的 依從性。臨床大量研究表明，患者用藥的依從性對藥物的療效和不良反應都有密切關系。WHO 已將患者用藥的依從性列入臨床合理用藥條件之一，而每天給藥次數對治療依從性有明顯的 影響。中山大學臨床藥理學研究所趙香蘭報道(廣東藥學，2004年第14卷第6期)，每天服 藥1次依從性67％～73％；每天服藥2次依從性50％～70％；每天服藥4次依從性僅22％～ 40％。而且，在應用抗菌藥治療感染性疾病者，不依從性的發生率比一些長療程慢性病治療 還要高，這種用藥的不依從性對疾病的療效、耐藥菌株的增加及社會經濟負擔(如住院機會及 費用增加等)均有明顯的影響。

β內酰胺抗生素，如阿莫西林、頭孢克肟等具有比較短的半衰期(約為3～4小時)，每 天多次給藥不僅會降低患者的依從性，還會導致藥物的血藥濃度產生明顯波動。必須頻繁給 藥以保持相當穩定的血藥濃度。頭孢克肟的常規有效劑量是200～400mg/天，是以均分劑量 給予的。這種治療模式導致給藥后血液中藥物濃度迅速升高，繼而由于藥物分布、代謝和排 泄，藥物濃度較快降低。最高和最低血藥濃度的差別大是傳統劑型的主要缺點。

可見，開發減少給藥次數，提供更加穩定血藥濃度的頭孢克肟緩釋制劑具有重要的臨床 意義，而頭孢克肟可被開發為緩釋制劑主要是由其PK-PD模型的研究結果證明的。

藥動學(pharmacokinetics，PK)和藥效學(pharmacodynamics，PD)是藥理學重要組成部分。 過去對PK與PD多是分割看待，而PK-PD模型旨在研究某一給藥劑量對應的時間-效應過程。 PK-PD的研究已成為現代藥物治療學的熱點。依據不同抗菌藥物PK-PD參數，即其抗菌活性 與血藥濃度或作用時間的相關性，分為濃度依賴型、時間依賴型且抗菌藥物后效應(PAE)較短、 時間依賴型且PAE較長三類，此種分類為不同藥物的給藥方案提供了重要依據。

通過對PK-PD模型的研究，國內外目前對頭孢克肟等β-內酰胺類抗生素的抗菌作用機制 已達成了共識：頭孢克肟等β-內酰胺類抗生素屬于典型的時間依賴型抗生素且PAE較短，其 抗菌作用與藥物濃度維持在病原菌的MIC以上的時間密切相關，即藥物濃度維持在病原菌的 最低抑菌濃度(MIC)以上的時間是清除病原菌的關鍵。這類抗菌藥物的濃度在MIC的3～4 倍時殺菌作用即處于飽和狀態，盲目加大劑量毫無意義，而血清和組織濃度低于MIC時，細 菌則很快開始繼續生長。

Takashi?Deguchi等人在《Journal?ofInfect?Chemother》雜志(2003年第9期35-39頁)發表 了一篇研究論文，對于目前使用頭孢克肟治療單純淋球菌型尿道炎的幾種給藥方案進行了研 究和評價。結果表明，傳統劑型每日單劑口服400mg的治療方案效果不佳，對于MIC90≥ 0.125μg/ml的菌株，其治療時間(抗生素在其達峰后維持大于或等于菌株4倍MIC90以上的血 藥濃度的時間)低于10小時；而采用日服兩次，每次200mg的治療方案能提供的治療時間明 顯延長，兩次給藥的間隔在6～10小時時間內，提供的治療時間均大于10小時。可見，持續穩 定的血藥濃度對于抗生素的抗菌效果是相當重要的，而普通制劑要達到這種效果就必須分次 給藥。