[發明專利]一種制備頭孢尼西或其可藥用鹽及其中間體的方法

有效

• 申請號: 200710074674.6
• 申請日: 2007-06-01
• 公開（公告）號: CN101085781A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: 葉澄海;鄭加林;陳平
• 申請（專利權）人: 深圳信立泰藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18;C07D501/54
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技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，尤其是制備頭孢尼西或其可藥用鹽及其中間體的方法。

背景技術

頭孢尼西，英文名Cefonicid，主要藥用鹽為頭孢尼西鈉。頭孢尼西鈉，分子式C₁₈H₁₆N₆Na₂O₈S₃，分子量585.9987。頭孢尼西鈉為第二代頭孢菌素，英國GlaxoSmithKline公司研發，1984年以″monocid″商品名在美國上市，相繼在比利時、西班牙等上市，用于敗血癥、關節、皮膚、下呼吸道及泌尿道感染的治療。

頭孢尼西鈉的合成早期文獻報道以美國專利US4093723為代表，其工藝路線為：用氨基甲烷磺酸與二硫化碳、疊氮鈉等反應合成3位上的側鏈(5-巰基-1H-四唑-1-甲烷磺酸)；然后與7-D-扁桃酸酰胺基-頭孢烷酸甲酯縮合，經脫羧、成鹽而得頭孢尼西鈉粗品，再用凍干法精制。

近期文獻報道以美國專利US5625058的方法較有工業價值，其路線為：以1-甲磺酸基-5-巰基-1、2、3、4-四唑或其鹽(以下簡稱TSA或其鹽)和7-氨基-頭孢烷酸或其鹽(以下簡稱7-ACA或其鹽)縮合得7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-硫甲基]-頭孢烯-甲酸或其鹽(以下簡稱BP1或其鹽)，然后與D-(-)-甲酰基扁桃酸酰氯縮合，經去甲酰、成鹽得頭孢尼西鈉鹽粗品，再用凍干法精制。這篇專利以BF₃作為TSA與7-ACA反應的催化劑，三氟化硼易水解產生氟化氫，腐蝕設備，傷害人體，并需要進行有毒廢氣處理，增加設備，消耗人工、能源，極大的增加環境保護負擔。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種節約成本，降低能耗，減少有毒廢氣排放的制備頭孢尼西或其可藥用鹽及其中間體的方法。

本發明提供了一種頭孢尼西或其可藥用鹽的中間體的制備方法，包括以下步驟：在低級烷基磺酸或低級烷基磺酸的有機溶液中，將TSA或其鹽與7-ACA或其鹽反應，得BP1或其鹽。

其中“低級烷基磺酸”中的“低級”的表達方式含義為：基團中含有的碳原子個數為1-10個，優選為碳原子個數為1-6個的直鏈烷基磺酸，更優選為甲烷磺酸或乙烷磺酸。

上述制備方法中，“低級烷基磺酸的有機溶液”的有機溶劑(以下簡稱溶劑A)選擇標準為不會與物料發生反應，價格低廉，僅起稀釋烷基磺酸濃度作用的有機試劑，一般為低級鹵代烷，其中的“低級”的表達方式含義為：基團中含有的碳原子個數為1-10個。優選為碳原子個數為1-6個的直鏈鹵代烷，更優選為二氯甲烷、三氯甲烷。

上述制備方法中，在低級烷基磺酸中，上述反應也可正常進行，低級烷基磺酸起著溶劑和催化劑的雙重作用，但單獨使用低級烷基磺酸成本高。低級烷基磺酸的有機溶液為體積比1∶0.2-0.6的低級烷基磺酸和溶劑A的混合溶液，適當添加溶劑A可以減少烷基磺酸的用量，但若溶劑A的體積超過0.2～0.6的范圍，將會導致TSA或其鹽的不溶。低級烷基磺酸的有機溶液優選為體積比為1∶0.3～0.4的低級烷基磺酸和二氯甲烷的混合溶液。添加二氯甲烷可以減少烷基磺酸的用量，但若二氯甲烷的體積超過0.3～0.4的范圍，將會導致TSA或其鹽的不溶。

上述制備方法中，TSA的鹽優選為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或胺鹽。

上述制備方法中，7-ACA的鹽優選為鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽或硫酸鹽。

上述制備方法優選為以下步驟：

在體積比為1∶0.3～0.4的低級烷基磺酸和二氯甲烷的混合溶液，將TSA或其鹽溶解后降溫到10～20℃，加入7-ACA或其鹽，升溫至20～30℃，反應完畢后加入水或有機溶劑(以下簡稱溶劑B)或有機溶劑(溶劑B)與水的混合物，用堿調pH為2.0～4.0，沉淀過濾，得BP1或其鹽。

上述優選制備方法中，低級烷基磺酸為甲烷磺酸或乙烷磺酸。

上述優選制備方法中，溶劑B為低級醇、低級酮，其中低級的含義為基團中含有的碳原子個數為1-6個，優選為甲醇、乙醇或丙酮。

上述優選制備方法中，調節pH所用的試劑為弱堿性的試劑，優選為氨水或碳酸氫鈉。

上述優選制備方法中，pH優選為2～3。

上述優選制備方法中，沉淀過濾后，可以對BP1或其鹽進行干燥，干燥的方法優選為在30～40℃真空干燥。

上述優選制備方法中，TSA的鹽優選為一鈉鹽、二鈉鹽、一鉀鹽、二鉀鹽、鈣鹽、半鈣鹽、一銨鹽或二銨鹽。

上述優選制備方法中，7-ACA的鹽優選為一鈉鹽或一鉀鹽。