[發明專利]含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200710071832.2
• 申請日: 2007-02-27
• 公開（公告）號: CN101057849A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發明（設計）人: 劉吉成;牛英才
• 申請（專利權）人: 齊齊哈爾醫學院
• 主分類號: A61K31/4965
• 分類號: A61K31/4965;A61K9/16;A61K9/22;A61K9/52;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/40;A61P3/10;A61J3/06;A61K31/155
• 代理公司: 齊齊哈爾鶴城專利事務所
• 代理人: 葉仲剛

技術領域：

本發明涉及一種含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑，本發明還涉及一種該緩釋制劑的制備方法。

背景技術：

目前，II型糖尿病的主要治療方法為注射胰島素和口服磺脲類、雙胍類等降糖藥物。由于胰島素劑量的難控制性和使用不方便，國內在臨床上雙胍類及磺脲類藥物仍然被作為治療II型糖尿病一線用藥。

鹽酸二甲雙胍的降糖機制主要是增加無糖酵解，抑制肝糖異生、降低肝糖輸出和增加周圍組織對胰島素的敏感性，適用于II型糖尿病尤其是肥胖、血漿胰島素偏高者、繼發性磺脲類失效和I型糖尿病胰島素治療血糖控制不佳者。由于二甲雙胍不刺激胰島素分泌，且能改善血脂代謝，減輕體重，對心血管有保護作用，因此是肥胖II型糖尿病患者首選藥。二甲雙胍對正常血糖無影響，通過抑制葡萄糖吸收等途徑降糖，因此對預防糖耐量異常病人的病情發展也有重要作用。鹽酸二甲雙胍也有其自身的缺點，就是其在體內的半衰期較短，為了維持有效的血藥濃度，臨床口服普通制劑需一日三次，這就給患者帶來諸多不便。而且直接使用雙胍類藥品，容易引起消化道不良反應。另外，由于普通的雙胍類藥品在胃液的損耗下生物利用度比較低，也不利于糖尿病治療。

格列吡嗪降血糖的機制是其與β細胞膜上的磺酰脲受體特異性結合，從而使K⁺通道關閉，引起膜電位改變，Ca²⁺通道開啟，胞液內Ca²⁺升高，促使胰島素分泌。臨床上主要用于經飲食和體育鍛煉不能控制的II型糖尿病患者，其β細胞有一定分泌功能。格列吡嗪對II型糖尿病療效顯著，能逆轉早期糖尿病患者微血管病變；預防視網膜和腎小球的病變；降低血清膽固醇和甘油三脂水平，預防冠心病。格列吡嗪臨床上主要用于輕中度非胰島素依賴型糖尿病患者，口服每日用量2.5～30mg不等，格列吡嗪的缺點是容易引起低血糖，長期大量服用很多人會形成繼發性失效。

綜上所述，無論是從降糖機制，還是從治療功能、作用方面看，鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪都是兩種完全不同的降糖藥物，因此以往這兩種藥物也都是單一型制劑，二者也分別擁有各自不同的適用群體。臨床上只有當出現以單純用磺脲類藥物控制療效不滿意或磺脲類藥物繼發性失效的病人，醫生才建議將二者配伍使用，以加強療效。

在這種配伍使用過程中人們陸續發現，也解決了不少問題。第一問題是兩種單一制劑配伍服用起來太麻煩，漏服現象常有發生。為了解決這一問題，國外有些廠家將上述兩種成分合在一起制成了復方制劑。目前美國FDA于2002年批準了Bristol-Myers?Squibb公司的關于復方鹽酸二甲雙胍/格列吡嗪普通片劑。這就大大地方便了患者的服用。第二個問題是除了方便了患者的服用的優點外，人們還發現了復方制劑還具有以下優點：一是發現通過藥物作用機制之間的互補可以提高療效，即在兩種藥物之間存在著一定的協同作用；二是各單一組分的用量可以因此而減少，從而使藥物的毒副作用也大大降低；三是使用固定配比的復方制劑，有利于提高患者的依從性，這一點對于長期慢性疾病的治療是尤為重要的。這樣一來，顯然也就擴大了將兩種藥物配伍使用的適用對象，改變了原來使用的被動性。第三個問題是已有的復方鹽酸二甲雙胍、格列吡嗪普通片劑服用以后在人體內的血藥濃度保持、藥物釋放的均勻性還不夠理想，影響了降糖過程的平穩性。于是，國內又有人推出了這類復方藥物的緩釋劑型設計，只是從這些設計方案的具體內容來看，有些設計的目前現狀還不能起到藥物緩釋的作用，還有的設計則就是直接地將兩種藥物與緩釋材料混合在一起制成的。其服用后在人體內的血藥濃度、釋放的均勻性要想達到特別理想的程度也是很不太容易的。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑，該緩釋制劑能在體內24h維持有效的血藥濃度，釋放均勻。本發明的另一個發明目的還在于提供一種該緩釋制劑的制備方法。

本發明所采用的具體技術方案是：該緩釋制劑其劑型為微丸，由鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪常釋微丸，按兩種微丸中的藥物的活性成分之比為1∶50-100的重量比混合制成，劑型品種為片劑或膠囊。

格列吡嗪常釋微丸是以空白微丸為載體，加載格列吡嗪及其它可藥用輔料制成。含鹽酸二甲雙胍緩釋微丸由含二甲雙胍藥素丸、緩釋包衣成膜材料或還含有其它可藥用輔料制成，其中的含鹽酸二甲雙胍藥素丸采用擠出滾圓法或空白微丸加載法制備。

本發明中含鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪常釋微丸是由以下重量百分比的藥用組分和此外工藝量的稀釋劑水制備而成的。

(1)格列吡嗪常釋微丸