[發明專利]一種(4R－Cis)－6－羥甲基－2,2－二甲基－1,3－二氧六環－4－乙酸叔丁酯的制備方法

無效

• 申請號: 200710070239.6
• 申請日: 2007-07-27
• 公開（公告）號: CN101130538A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: 楊立榮;孫豐來;徐剛;吳堅平
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 張法高

1.一種(4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，方法的步驟如下：

1)以消旋環氧氯丙烷為原料，在路易斯酸的催化下，與芳基甲醇反應得到消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋環氧氯丙烷與芳基甲醇、路易斯酸的摩爾比為1∶0.2～10∶0.001～0.2，反應溫度為50℃～100℃；

或者以消旋3-芳甲氧基-1，2-環氧丙烷為原料，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜極性溶劑中與氯化銨反應生成消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，環氧氯丙烷與芳基甲醇的摩爾比為1∶0.1～5，消旋3-芳甲氧基-1，2-環氧丙烷與氯化銨的摩爾比為1∶0.8～5，在反應溫度40℃～100℃；

2)在正己烷、異丙醚或乙腈溶劑中，加入消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇、乙酸乙烯酯和酶，在反應溫度20℃～50℃下，攪拌反應0.5～300小時，制得(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇與乙酸乙烯酯的摩爾比為1∶0.5～20，酶的用量為每克酶催化反應0.1～1000mol消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇；

3)(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇在烷基醇的水溶液中，與腈化鈉反應得到(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈；反應溫度20℃～80℃，烷基醇與水的體積比為1∶0.01～100，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇與腈化鈉的摩爾比為1∶0.9～10；

或者(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜的極性溶劑中與氰化鈉反應生成(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，反應溫度40℃～100℃，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇與腈化鈉的摩爾比為1∶0.9～1∶10；

4)(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與三甲基氯硅烷反應得到羥基保護的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，反應溫度在-15～40℃；(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與三甲基氯硅烷的摩爾比為1∶0.9～1∶2；

然后，羥基保護的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，在反應溫度10～100℃，與用酸活化的鋅，溴甲基叔丁烷反應，制得(S)-6-芳甲氧基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯，其中羥基保護的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與鋅的摩爾比為1∶1～10∶1～10；

5)(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-羰基-己酸叔丁酯在烷基醇或烷基醇的水溶液中與硼氫化鈉反應2～10小時，得到(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羥基己酸叔丁酯。反應溫度在-10℃～20℃，(S)-6-芳甲基-5-羥基-3-羰基-己酸叔丁酯與硼氫化鈉的摩爾比為1∶0.5～3.0；

6)(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羥基己酸叔丁酯，與二甲氧基丙烷反應2～24小時，生成(4R)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯；反應溫度0℃～50℃，(5S)-6-芳甲氧基-3，5-二羥基己酸叔丁酯與二甲氧基丙烷的摩爾比為1∶0.5～10；

7)(4R)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯在有機溶劑中，0.2～3mol/L有機酸水溶液或無機酸水溶液，攪拌1～100小時，得到高對映體和非對映體過量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯，反應溫度在0℃～50℃；有機溶劑與有機酸水溶液或無機酸水溶液的體積比為1∶0.1～5；

8)高對映體和非對映體過量的(4R-Cis)-6-芳甲氧基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯，在反應溫度20℃～50℃，8atm～30atm壓力下，Pb/C催化加氫，反應2～40小時，得到(4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯。

2.如權利要求1所述的一種(4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述的步驟1)中芳基甲醇為對甲基苯甲醇或苯甲醇；3-芳甲氧基-1，2-環氧丙烷為3-苯甲氧基-1，2-環氧丙烷或3-(4-甲基苯甲氧基)-1，2-環氧丙烷。