[發明專利]一種(4R－Cis)－6－羥甲基－2,2－二甲基－1,3－二氧六環－4－乙酸叔丁酯的制備方法

無效

• 申請號: 200710070239.6
• 申請日: 2007-07-27
• 公開（公告）號: CN101130538A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: 楊立榮;孫豐來;徐剛;吳堅平
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 張法高

技術領域

本發明涉及一種(4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯制備方法。

背景技術

他汀類藥物是目前最暢銷的降血脂藥物，他汀類藥物的調脂作用主要表現為其對膽固醇生物合成過程中的限速酶(3-羥基-3-甲基輔酶A(HMG-CoA)還原酶)，它減少細胞內的游離膽固醇，加速循環中極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的清除，最終降低血清中總膽固醇和LDL的水平。他汀類藥物有個共同的手性β，δ-二羥基羧酸酯或者其閉環內酯的結構。(4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯(9)是他汀藥物合成中，一個重要的手性β，δ-二羥基羧酸酯類中間體。它可以通過氧化生成(4R-Cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯(Radl，S.Synthetic?Communications2003，33，2275)，或轉化成磺酸酯后與腈化鈉反應生成另一個重要中間體(4R-Cis)-6-腈甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯(Brower，P.L?et?al.Tetrahedron?Lett.1992，33，2279)。在已報道的合成方法中，主要采用金屬配體釕不對稱催化還原相應的酮(Beck，G.et?al.Synthesis?1995，8，1014)和以手性的化合物(Wess，G.et?al.Tetrahedron?Lett.1990，31，2545)為起始原料兩種不同路線，其中在不對稱催化還原路線中，還原產物ee值不高；在以(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯(Thottathil，J.K.et?al.US5278313，1994)為手性的起始原料的制備路線中，反應條件苛刻。另外兩種路線都用到了價格高貴、易燃、易爆的三乙基硼或甲氧基二乙基硼，生產環境不夠友好；并且反應需在超低溫(小于-60℃)，所以工業化生產成本高，不利于大規模工業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種(4R-Cis)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯的制備方法。

方法的步驟如下：

1)以消旋環氧氯丙烷為原料，在路易斯酸的催化下，與芳基甲醇反應得到消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋環氧氯丙烷與芳基甲醇、路易斯酸的摩爾比為1∶0.2～10∶0.001～0.2，反應溫度為50℃～100℃；

或者以消旋3-芳甲氧基-1，2-環氧丙烷為原料，在DMF或DMSO極性溶劑中與氯化銨反應生成消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，環氧氯丙烷與芳基甲醇的摩爾比為1∶0.1～5，消旋3-芳甲氧基-1，2-環氧丙烷與氯化銨的摩爾比為1∶0.8～5，在反應溫度40℃～100℃；

2)在正己烷、異丙醚或乙腈溶劑中，加入消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇、乙酸乙烯酯和酶，在反應溫度20℃～50℃下，攪拌反應0.5～300小時，制得(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇與乙酸乙烯酯的摩爾比為1∶0.5～20，酶的用量為每克酶催化反應0.1～1000mol消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇；

3)(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇在烷基醇的水溶液中，與腈化鈉反應得到(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈；反應溫度20℃～80℃，烷基醇與水的體積比為1∶0.01～100，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇與腈化鈉的摩爾比為1∶0.9～10；

或者(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，在DMF或DMSO的極性溶劑中與氰化鈉反應生成(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，反應溫度40℃～100℃，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇與腈化鈉的摩爾比為1∶0.9～1∶10；

4)(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與三甲基氯硅烷反應得到羥基保護的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，反應溫度在-15～40℃；(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與三甲基氯硅烷的摩爾比為1∶0.9～1∶2；

然后，羥基保護的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈，在反應溫度10～100℃，與用酸活化的鋅，溴甲基叔丁烷反應，制得(S)-6-芳甲氧基-5-羥基-3-氧代-己酸叔丁酯，其中羥基保護的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羥基丁腈與鋅的摩爾比為1∶1～10∶1～10；