[發(fā)明專利]吲哚衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710069695.9
• 申請日: 2007-06-29
• 公開（公告）號: CN101074208A
• 公開（公告）日: 2007-11-21
• 發(fā)明（設計）人: 方炳良;吳書泓
• 申請（專利權）人: 方炳良
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12;C07D209/14;C07D209/22;C07D409/04
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權代理有限公司
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發(fā)明涉及一類化合物的制備方法，尤其是吲哚衍生物的制備方法。

背景技術

具有結(jié)構式(III)的化合物的核心結(jié)構為吲哚、二氫吲哚、或吲唑。核心結(jié)構通過共價鍵與各種取代基團，如含碳的羥，醛，酸，鹽，酮，酯，氨，酰胺，環(huán)狀基團，苯環(huán)，五元環(huán)，糖，單環(huán)，雙環(huán)或多環(huán)的芳香基團或雜核基團相連接。

目前為止對這類化合物的藥用價值缺乏認識，對這類化合物的化學合成尤其是適用于工業(yè)化生產(chǎn)的方法也未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種反應條件溫和，操作簡便，成本低廉的吲哚衍生物的制備方法。

一種吲哚衍生物的制備方法，其特征在于：將式(I)化合物溶入溶劑后，加入催化劑，室溫攪拌0.5～2小時；加入式(II)化合物，攪拌反應1～10小時，加水終止反應，經(jīng)后處理得到式(III)吲哚衍生物；

式(I)化合物結(jié)構式如下：

式(II)化合物結(jié)構式如下：

式(III)化合物結(jié)構式如下：

在式(I)、式(II)、式(III)中，

Ar為未取代或取代的苯基，所述的取代的苯基帶有三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或鹵素中的至少一個取代基；

R₂、R₄、R₅、R₆、R₇各自獨立的為氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、丙基、羧基、三氟甲基、乙酰基、丁基、甲氧基、鹵代甲基或氨基；優(yōu)選氫、羥基、鹵素或甲基；

X為氯、溴或碘；

R₃為羥甲基、羧基、乙胺基、C₁～C₄的醛基或C₁～C₄的酮基；

所述的催化劑為氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀；

所述的式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1∶1～3；優(yōu)選1∶1.2；

所述的催化劑與式(I)化合物的摩爾比為1∶1～1.2；

所述的溶劑為乙醚、二惡烷、四氫呋喃、二甲基亞砜、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺；優(yōu)選二甲基亞砜。

將式(I)化合物加入溶劑時，每摩爾式(I)化合物使用溶劑4～10L，優(yōu)選6L。

加水終止反應時，每摩爾式(I)化合物使用水20～40L，優(yōu)選30L。

所述的后處理為將反應體系用二氯甲烷萃取、分液，將二氯甲烷相用10％NaCl溶液洗滌后再用無水Na₂SO₄干燥，濾去Na₂SO₄減壓蒸除二氯甲烷后得到具有式(III)結(jié)構的吲哚衍生物。

為了得到純度更高的式(III)結(jié)構的吲哚衍生物可以采用通用的色譜提純或重結(jié)晶方法提純。

反應體系用二氯甲烷萃取時，每摩爾式(I)化合物使用二氯甲烷10～30L，優(yōu)選20L。

用10％NaCl溶液洗滌時，每摩爾式(I)化合物使用10％NaCl溶液20～40L，優(yōu)選30L。

式(III)結(jié)構的吲哚衍生物帶的取代基R₃為C₁～C₄醛基或C₁～C₄酮基時，該醛基或酮基還原即可以得到對應位置為羥基的吲哚衍生物，方法如下：

將式(III)結(jié)構的吲哚衍生物制成甲醇或異丙醇懸浮液(通過混合攪拌制得)，少量多次加入還原劑NaBH₄或LiAlH₄后在室溫下攪拌1-2小時，加入丙酮終止反應，經(jīng)后處理得到帶有羥基的吲哚衍生物。式(III)結(jié)構的吲哚衍生物與NaBH₄或LiAlH₄的摩爾比為1∶1～1.5；優(yōu)選1∶1.3。所述的式(III)結(jié)構的吲哚衍生物制成甲醇或異丙醇懸浮液，每摩爾式(III)結(jié)構的吲哚衍生物甲醇或異丙醇的用量為8～12L，優(yōu)選10L。加入丙酮終止反應時，每摩爾式(III)結(jié)構的吲哚衍生物使用丙酮0.8～1.2L，優(yōu)選使用丙酮1L。所述的后處理為將反應體系減壓濃縮，用乙醚或氯仿溶解殘渣，水洗、鹽洗(質(zhì)量含量10％NaCl溶液)后，用無水硫酸鈉干燥，除去有機溶劑得到粗產(chǎn)物。水洗、鹽洗時，每摩爾式(III)結(jié)構的吲哚衍生物使用水10～30L，優(yōu)選20L；使用鹽水10～30L，優(yōu)選20L。所述的粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜或重結(jié)晶提純。