[發明專利]一種阿那曲唑的新的制備方法

有效

• 申請號: 200710068626.6
• 申請日: 2007-05-17
• 公開（公告）號: CN101307027A
• 公開（公告）日: 2008-11-19
• 發明（設計）人: 杜煥達;陳學軍;岳斌;李勇;王鵬;鄭力;張海歐;王沿江;劉翔宇;劉燕兵
• 申請（專利權）人: 杜煥達
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑的制備方法，具體的說，涉及1-[3、5-二(2，2-二甲基)乙腈基]苯甲基三唑(阿那曲唑)的一種新制備方法

背景技術

阿那曲唑(anastrozole)，化學名為1-[3、5-二(2，2-二甲基)乙腈基]苯甲基三唑，其結構式為：

阿那曲唑是英國zeneca公司開發的一種選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，臨床上用于治療絕經后婦女晚期轉移性乳腺癌。該藥于1995年9月在英國上市，美國FDA也已經批準該藥在美國上市。

于1988年公開的歐洲專利EP0296749公開了兩種阿那曲唑的合成方法。路線1是以3、5-二溴甲基甲苯為起始原料，經過氰化，甲基化，溴化制得中間體，進而于1，2，4-三氮唑鈉反應得到阿那曲唑。該反應步驟少，但起始原料3、5-二溴甲基甲苯國內沒有供應，且該物質刺激性極強，易引起操作者過敏癥狀。雖然該原料可以自行制備，例如葛澤梅等人(中國藥物化學雜志，2003年6月，第13卷第3期)改進了上述合成方法，利用1，3，5-三甲苯自行制備3、5-二溴甲基甲苯，但是由于該物質制備過程中，放熱極為強烈，容易引發事故，并且最終產物需經柱色譜分離，因此，該路線不適合于工業化生產

EP0296749公開的另一種路線是以3，5-二甲基苯甲酸甲酯為起始原料，經溴化，氰化，甲基化，還原，再溴化和N-烷基化6步反應制得阿那曲唑。但該合成路線步驟長，起始原料3，5-二甲基苯甲酸甲酯國內無供應商，反應中需用到得原料硼氫化鋰價格昂貴，使得該合成方法制得成品的成本偏高，并不適合工業化生產

于2006年1月5日公開的專利wo2006000836描述了一條路線，該路線包括六步反應，其路線如下所示。但該路線偏長，所用原料不易得，收率低，不適合于工業化生產。

于2006年8月24日公開得美國專利申請US2006/0189670A1亦描述了一種阿那曲唑得合成路線，其路線如下所示。該路線亦存在路線長，原料不易得，不適合工業化成產等缺點。

基于上述原因，有必要發展一種簡單有效、低成本的、適于工業化生產阿那曲唑的方法。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供一種阿那曲唑的制備方法。

本發明的制備方法可用下述反應式表示：

本發明的技術方案主要包括以下步驟：

(1)3，5-二溴甲苯與丙酮反應生成3，5-二[(2，2-二甲基)羥基甲苯]甲苯(式I)；

(2)3，5-二[(2，2-二甲基)羥基甲苯]甲苯經鹵化反應生成如式II的化合物，式中X代表鹵素；

(3)式II的化合物經氰化反應生成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)；

(4)3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯(式III)經溴化反應生成式IV的化合物；

(5)式IV的化合物與1，2，4—三氮唑鈉反應生成阿那曲唑。

步驟(1)的反應溶劑為四氫呋喃，3，5二溴甲苯與鎂反應生成格式試劑后，再與丙酮反應生成3，5-二[(2，2-二甲基)羥基甲苯]甲苯。

步驟(2)中式III的化合物，式中X代表F、Cl、Br或I。鹵化試劑可選用SOCl₂、SOBr₂、PCl₃或PCl₅等，優選SOCl₂或SOBr₂。式III的化合物經氰化反應，例如用NaCN中的CN^-來取代鹵素，生成3，5-二[(2，2-二甲基)氰基甲基]甲苯，再經NBS溴代反應，制得中間體，進而與1，2，4-三氮唑鈉反應得到阿那曲唑。

本方案以3，5二溴甲苯為起始原料，通過五步合成得方法制備阿那曲唑，反應比較完全，收率高，副反應少，所有原料皆為國產化常見化工產品，操作簡便，成本下降，適合于工業化大生產。

具體實施方案：

實施例1

1、3，5-二[(2，2-二甲基)羥基甲苯]甲苯的制備