[發明專利]高純度氫化可的松生產制備工藝

有效

• 申請號: 200710066229.5
• 申請日: 2007-09-24
• 公開（公告）號: CN101125876A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: 譚志云;李奇
• 申請（專利權）人: 麗江映華生物藥業有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 云南協立專利事務所
• 代理人: 姜開俠

技術領域

本發明屬于化學藥品生產工藝技術領域，具有涉及一種高純度氫化可的松生產制備工藝。

背景技術

藥品氫化可的松Hydrocortisone，化學名稱為11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。也稱：可的索；皮質醇；氫化皮質酮；氫可的松等。其結構式：

分子式：C21H30O5。相對分子量：362.47。氫化可的松作為甾體皮激素藥物的重要品種，廣泛應用于治療腎上腺皮質功能不足和自身免疫性疾病，同時也是進一步合成其他藥物的中間體。因此，我國以及美國、荷蘭、德國、俄羅斯、波蘭、等國家一直非常重視對氫化可的松的生產技術研究。美國是當今世界上最大的甾體激素生產國，也是最大的抗炎皮質激素生產國，產品多為高檔產品。我國具有豐富的可以用于生產甾體藥物的天然動植物資源，特別是薯芋皂素的利用，為我國甾體藥物的生產與發展提供了良好的契機。目前國際上甾體藥物品種如性激素、皮質激素、蛋白質同化激素等，國內均可生產，不僅滿足國內需求，而且大部分出口。我國的甾體生物工業已具有一定的規模，已成為世界上氫化可的松、潑尼松龍的最大生產出口國，近幾年出口量呈激增的趨勢。但是當前在氫化可的松的生產中，存在著藥物中禁用的一類溶劑二氯乙烷，且質量純度低的問題。氫化可的松的分離精制生產工藝的分離反應用二氯乙烷和甲醇進行兩次分離，一次精制。但是二氯乙烷作為分離溶劑制作的氫化可的松，存在以下問題：1、作為溶劑的二氯乙烷是一種難聞氣體的有毒溶劑，屬于一類溶劑，對操作人員的身體毒害比較大；2、在原料藥生產中禁止使用，藥品注冊認證時不能通過。3、大于0.1％的雜質多，給FDA或COS注冊認證帶來很大的困難。4、操作難度大，二氯乙烷與甲醇互不相溶，在中控檢測比重時誤差大，給生產帶來很大影響。5、二氯乙烷劇毒物品，采購、運輸都不方便。為滿足市場的需求，研究、改善了氫化可的松分離工藝，替換有毒的一類溶劑二氯乙烷，提高氫化可的松的質量是當務之急，具有十分重要的意義。為此本發明人經過潛心研究，研制開發一種采用低毒溶劑代替二氯乙烷的精制高純度氫化可的松生產制備工藝，試驗證明，應用效果良好。

發明內容

本發明的目的在于提供一種工藝簡便，成本低廉，采用低毒溶劑代替二氯乙烷，更適用于工業化生產的精制減輕對操作人員的身體毒害。本發明還同時提高產品質量，操作簡單化，降低綜合成本，更適用于工業化生產的精制高純度氫化可的松生產制備工藝。

本發明的目的是這樣實現的：

采用低毒溶劑二氯甲烷代替二氯乙烷，工藝中一次分離工序：反應物的重量配比為氫化可的松粗品：二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.6～11.9∶1.68～3.16∶3～3.5。二次分離工序：反應物的重量配比為氫化可的松一次分離物∶二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.7～7.5∶1.6～2∶3～3.5；將氫化可的松粗品、二氯甲烷、甲醇、水按照重量配比加入到反應罐內，升溫回流，降溫，加入一定量水稀釋，靜置即得，連續分離兩次，精制后得到氫化可的松高純品。具體工序為：

一次分離：將粗品1重量份投入溶解罐，加入1.68～3.16倍甲醇，加入6.6～11.9倍二氯甲烷，加3～3.5倍水；閉罐，攪拌10分鐘，夾層稍稍開水汽加熱，約27℃～32℃回流20分鐘；排盡夾層水，開關好各閥門，夾層用冰鹽水降溫，至0℃以下，保持20分鐘；用瓢從罐口加入約0.5kg自來水，攪拌5分鐘，再加入約0.5kg水，如此加水一小時后，每次量逐步增加，加至60kg后，檢查如果繼續析出晶體，繼續加到70kg；加完水后，繼續降溫1小時，靜置1小時；檢查好濾布等，攪拌下，將料液放入離心機離心，甩干母液后，用少量自來水刷洗溶解罐壁上物料，離心，甩干。

二次分離：將一次分離物全部投入溶解罐，加入1.6～2倍甲醇，加入6.7～7.5倍二氯甲烷，加3～3.5倍水；閉罐，攪拌10分鐘，夾層稍稍開水汽加熱，約27℃～32℃回流20分鐘；排盡夾層水，開關好各閥門，夾層用冰鹽水降溫，至0℃以下，保持20分鐘；用瓢從罐口加入約0.5kg自來水，攪拌5分鐘，再加入約0.5kg水，如此加水一小時后，每次量逐步增加，加至36kg后，檢查如果繼續析出晶體，繼續加到42kg；加完水后，繼續降溫1小時，靜置1小時；檢查好濾布等，攪拌下，將料液放入離心機離心，甩干母液后，用少量自來水刷洗溶解罐壁上物料，離心、甩干，干燥在精制即可。