[發明專利]一種難溶性藥物的超分子水溶凍干物及制備方法

有效

• 申請號: 200710066098.0
• 申請日: 2007-08-08
• 公開（公告）號: CN101130088A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: 陳云建;黃照昌;張嗣昆
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K47/40
• 分類號: A61K47/40;A61K9/19
• 代理公司: 昆明正原專利代理有限責任公司
• 代理人: 金耀生

技術領域

本發明涉及藥品技術領域，具體地說是一種難溶性藥物的超分子水溶凍干物及制備方法。

背景技術

隨著高通量篩選和組合化學的發展，通常大部分有活性的化合物都屬于難溶性化合物，其中40％以上的候選藥物由于難溶性造成生物藥劑學性質不佳而在藥物開發研制過程中失敗。雖然，制成鹽、增溶、粒徑減少、多晶型或溶劑化物等傳統方法被廣泛用來增加溶出以至提高口服吸收和生物利用度，但是這些方法本身都存在局限性。對于中性化合物和某些弱酸、弱堿來說，制成鹽不切實際。較常用的簡單粒徑減少法存在粒徑減少的限度及后續制劑處理困難、疏水性增加、可能再聚集使粉末潤濕性降低等問題。

提高難溶性藥物的溶解度或溶出速率成為當今藥劑學家面臨的最艱難的挑戰之一。使用環糊精衍生物改善藥物的溶解性是近年來的一種新方法。

中國專利：CN02155140.5公開了一種難溶性藥物的水溶性包合物制備方法，將難溶性藥物投入到環糊精衍生物的有機溶媒中，加熱回流至藥物完全溶解，揮去有機溶媒，即得到水溶性包合物。中國專利：ZL?02116766.4報道了有機藥物與β-環糊精衍生物配合物制備方法，是通過溶劑轉換，減壓濃縮干燥得配合物膨化疏松體，再無菌分裝得到。中國專利：CN?1883497A公開了人參皂苷Rh2經羥丙基-β-環糊精包合物及制劑和制備方法，將人參皂苷Rh2溶于有機溶媒中(氯仿、甲醇、水的混合溶劑中或二氯甲烷、甲醇、水的混合溶劑中或甲醇，也可以為二甲基亞颯、吐溫及混合試劑)。中國專利：CN1895220A公開了20(R)-人參皂苷Rg3藥用水溶性中間體及制備方法，將20(R)-人參皂苷Rg3溶于混合有機溶劑中制成人參皂苷溶液，加入到含羥丙基-β-環糊精的水溶液中。中國專利：ZL01119929.6報道了人參皂甙Rg3羥丙基-β-環糊精包合物及制劑和制備方法，通過將溶于有機溶媒的人參皂甙Rg3加入到含羥丙基-β-環糊精的水溶液中，攪拌后，經干燥形成易溶于水的包合物。它們的缺點是：過程復雜，若制成注射劑，則不易控制制劑的可見異物和不溶性微粒，易染菌，有機溶劑殘留引起的不良反應降低了患者的順應性及商業化。并且不是一個完整的制劑生產過程，在實踐中很難達到GMP生產要求或投資極大。

中國專利：CN?1739537A公開了燈盞花素環糊精包合物及其制劑，環糊精配制濃度為5％-20％，多次調酸堿，實際生產中會導致藥液流體性質改變，出現凍干共晶點波動很大(-5℃至-25℃)，燈盞花素作為難溶性弱酸性藥物，在酸性或堿性條件下，易發生分解。中國藥學雜志2007年3月第42卷第6期報道的燈盞花素包合物凍干粉針的制備及安全性初步觀察的一文，投入燈盞花素到20％的羥丙基-β-環糊精使燈盞花素過飽和，過濾多余未溶解的物質，該法存在對藥物的浪費較大，回收也較困難。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術存在的有機溶劑殘留、微生物污染等安全性問題，提供一種全新的安全、低成本、質量易于保障、適宜工業化的難溶性藥物的超分子水溶凍干物及制備方法。所得的水溶性藥物組成穩定、極易溶于水、溶解速度快、注射劑與臨床常用輸液配伍穩定。

本發明的創新性在于有機結合藥物微粉化技術與水溶性環糊精衍生物超分子技術優點，即集成物理藥劑、超分子技術、凍干技術及工業化生產技術的集成創新成果，只使用注射用水來制備難溶性藥物水溶性凍干物。

本發明是通過以下技術方案來實現的：本發明的難溶性藥物水溶性凍干物由治療劑量的難溶性藥物與水溶性環糊精衍生物組成，按重量比1∶1～80配制。

所述的難溶性藥物水溶性凍干物，其制劑特征包含難溶性藥物(客體)及水溶性環糊精衍生物(主體)，形成穩定的超分子自組裝作用的水溶物；制備方法中所用的配藥溶媒為注射用水，不含有機溶媒，提高了藥物的安全性。采用本發明制成的水溶性凍干物，可用于制備制劑。

所述的難溶性藥物，包含了青蒿素類衍生物(包含青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚)、燈盞花素、冬凌草二萜類化合物(包含冬凌草甲素、冬凌草乙素或其衍生物、冬凌草丙素、冬凌草丁素或其衍生物、冬凌草戊素或其衍生物、或冬凌草辛素)、輔酶Q10、維生素A、螺內酯(spironolactone，SP，安體舒通)、人參二醇、人參三醇。