[發明專利]氨基酸－葡萄糖衍生物的99mTc配合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200710064209.4
• 申請日: 2007-03-06
• 公開（公告）號: CN101066982A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: 劉錳;朱霖;劉亞靜
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07F13/00
• 分類號: C07F13/00;A61K51/04;A61K103/10
• 代理公司: 北京北新智誠知識產權代理有限公司
• 代理人: 耿小強

技術領域

本發明涉及一種氨基酸-葡萄糖衍生物配合物及其制備方法，特別涉及 一種氨基酸-葡萄糖衍生物的^99mTc配合物及其制備方法。

背景技術

葡萄糖是人體主要的能量來源，并且腦和心臟的正常工作更離不開葡 萄糖的代謝。¹⁸F-FDG(2-deoxy-2-[¹⁸F]fluoro-D-glucose)是醫學診斷中極其 重要的PET放射性藥物，例如在心臟病學和神經學方面。此外，由于在許 多類型的腫瘤中，葡萄糖的代謝水平顯著提高，因此，¹⁸F-FDG常常用于 腫瘤的診斷和評價。眾所周知，¹⁸F-FDG是PET臨床葡萄糖代謝顯像診斷的 卓越的放射性分子探針，但由于其價格昂貴和應用條件過高，臨床應用受 到很大限制。近年來，以腫瘤細胞葡萄糖過度代謝為靶向依據，設計^99mTc 標記的葡萄糖代謝型顯像藥物，是放射性藥物研究的熱點之一。

雖然國內外在研制新型^99mTc標記的葡萄糖衍生物腫瘤顯像劑方面做了 大量工作，取得了許多很有價值的研究成果，但也存在一些普遍性的問題 和缺陷：①與葡萄糖相連接的雙功能連接劑分子體積太大、^99mTc與雙功能 連接劑配位所形成的基團的生物化學性質、電荷性質等改變了與之相連的 糖基團的性質，影響了葡萄糖的生物活性，導致標記物不能被葡萄糖轉運 蛋白(GLUTs)識別而轉運進入腫瘤細胞或不能被己糖激酶作用；②雙功 能連接劑與^99mTc配位能力不強；③^99mTc標記的葡萄糖衍生物在體內、外穩 定性不好等等。

設計合成新的^99mTc標記的葡萄糖代謝型腫瘤顯像靶向藥物，須滿足以 下要求：①為保持糖的生物活性，和糖相連接的雙功能連接劑分子量和體 積要盡量小，從而使糖的生物活性盡可能不受或少受影響；②雙功能連接 劑應該具有較強的與锝或錸配位的能力，易于在溫和的條件下進行標記； ③雙功能連接劑和糖相連接的位點很重要，這會影響配合物被葡萄糖轉運 蛋白識別和細胞內被己糖激酶催化，例如：C₂、C₃不能連接太大的基團， 否則將嚴重影響己糖激酶對糖類衍生物的識別作用；C₆上的羥基對糖在細 胞內的代謝有直接影響(磷酸化)，必須保留；④^99mTc標記的葡萄糖衍生物 應具有較強的體內外穩定性；⑤雙功能連接劑盡可能具有較好的生物相容 性。

氨基酸是很好的生物相容性物質，同時也可作為分子量及體積都相對 較小的雙功能連接劑。因此將半胱氨酸、半胱氨酸甲酯連接葡萄糖，與^99mTc配位，探索其在腫瘤組織中的攝取，研制新的腫瘤顯像劑具有極大的經 濟和社會效益。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種通過分子量小、生物相容性好的氨基酸 類雙功能連接劑連接的葡萄糖衍生物的^99mTc配合物。

本發明的上述目的是通過以下技術方案達到的：

方案一：

一種^99mTc標記的氨基酸-葡萄糖衍生物配合物，其核心為[^99mTcO]³⁺， 其配位體為下述通式L7或L8：

本發明的另一目的是提供上述^99mTc標記的氨基酸-葡萄糖衍生物配合 物的制備方法。

本發明的上述目的是通過以下技術方案達到的：

方案之一：

一種^99mTc標記的氨基酸-葡萄糖衍生物配合物的制備方法，其步驟如 下：

1.半胱氨酸甲酯連接的葡萄糖衍生物(L7)的合成

(1)合成路線：

(2)合成方法：

a.化合物1(半胱氨酸甲酯鹽酸鹽)的合成

將亞硫酰氯在冰鹽浴條件下(-15℃)滴加到甲醇中，混合物攪拌，將L- 半胱氨酸加入，在室溫下攪拌；旋轉蒸發，用乙酸乙酯洗滌所得固體數次， 得半胱氨酸甲酯鹽酸鹽；

b.化合物L7的合成