[發明專利]一種孕激素的制備

有效

• 申請號: 200710058364.5
• 申請日: 2007-07-23
• 公開（公告）號: CN101353365A
• 公開（公告）日: 2009-01-28
• 發明（設計）人: 丁麗;李金祿;陳立營
• 申請（專利權）人: 天津藥業研究院有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及甾體孕激素化合物的一種制備方法，尤其是涉及地諾孕素的制備。

背景技術

地諾孕素(dienogest)是非常有用的一種孕激素化合物，可強力抑制健康男性促性腺激素和睪酮水平，而不產生副作用?！翱赡苁悄行员茉信R床試驗中最佳的候選藥”。德國先靈公司的地諾孕素2mg+雌二醇戊酸酯2mg復方產品可用于治療絕經后癥狀的持續性復合激素替代治療藥；另外一個避孕藥產品地諾孕素2.mg和乙炔雌二醇50μg復方也早在1995年德國上市。

地諾孕素研究與開發始于上個世紀70年代。到目前為止，有關其合成的文獻前前后后共有十幾篇之多，主要幾條工藝路線如下：

Ponsold等人在七十年代發表了多篇文獻，有：文獻1.Arzneinitt-Forsch.1978，33(2):401；文獻2.Pharmazie33，H.12(1978):792-798；文獻3：美國專利US4167517(1979)；文獻4：美國專利US4248790(1981)；文獻5:Pharmazie39，H，7(1984):496-497；它們是以雌酚酮-3-甲醚為原料來合成地諾孕素的，其主要合成路線如下所示。

在該路線中，化合物1與兩倍量的三甲基锍碘(Me₃S⁺I)在DMF中反應生成環氧物2；環氧物2與氰化鉀在乙醇中反應得到開環物3；開環物3在酸性條件下進行水解得到化合物4；化合物4在吡啶中先后進行上溴與脫溴反應，從而得到化合物5，此即目標產物地諾孕素。

該合成方法的特點是先把17位的結構改造完畢后，再引入△^4(5)，9(10)-雙鍵。但是這個方法也存在一些缺點：首先，化合物1的獲得比較難，因為這需要將雌酚酮的芳環A經Birch還原方可獲得，反應條件苛刻，收率也很低。其次，最后一步的上溴脫溴反應的收率僅為32％，收率較低。因此，最后三步的總收率僅為15.9％?？傊?，該合成路線較長，收率偏低，不很理想。

后來，上海市計劃生育科學研究所的程起陸等人于1985年發表的醫藥工業，1985，16(9)：15-18，給出了地諾孕素的新的合成方法，具體合成路線如下所示。

在該合成路線中，化合物6與1.3倍量的吡啶過溴化物反應得化合物7；然后即與含有1.2倍量的氯化氫的甲醇液反應生成化合物8，其對3位羰基的選擇性縮酮反應收率達70％；化合物8于0℃以下與硫內翁試劑反應得化合物9；繼之用氰化鉀開環即得化合物10，它在室溫下用丙二酸水解，就可獲得目標產物5—地諾孕素。

該合成路線的特點是首先引入△^{4(5)，9(10)}-雙鍵，然后再進行17位的各種反應。其中，對化合物7的3位羰基選擇性的二甲氧基縮酮后，收率為70％，隨后的引入17-環氧乙基一步，收率只有35％，這可能是由于二甲基氧基縮酮不太耐受強堿EtONa之故。

1997年Vrijhof等發表的專利EP0776904A₂，對三位酮基保護進行了改進，使用一種特殊的保護劑，該步收率報道約90％，隨后的引入17-環氧乙基一步，收率更是達到了99％。

該合成路線第一步3位縮酮保護較為麻煩，要事先制備出除水劑原酸酯(EP0776904A2說明書中的式III和式IV化合物)，該除水劑制備過程要多次蒸餾分離組分，得到的除水劑不太穩定，每次使用前要現配，不易于工業化。而隨后引入17-環氧乙基一步并沒有突破，雖然該文獻報道收率高達99％，但是實際我們模擬該步反應，收率僅60％，出入較大，此外該過程中采用了叔丁醇鉀和三甲基锍碘(Me₃S⁺I)，價格較為昂貴，收率較低，成本不利于工業化。

總之從歷史上的文獻看，3位酮基保護反應和17位酮基引入17-環氧乙基化反應是合成地諾孕素的關鍵。而目前合成地諾孕素的路線上，主要問題是不易工業化。

發明內容