[發明專利]一種孕激素的制備

有效

• 申請號: 200710058364.5
• 申請日: 2007-07-23
• 公開（公告）號: CN101353365A
• 公開（公告）日: 2009-01-28
• 發明（設計）人: 丁麗;李金祿;陳立營
• 申請（專利權）人: 天津藥業研究院有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種地諾孕素的合成方法，其特征在于由式I化合物，即雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮為起始原料，經過3位酮基保護反應、17位酮基環氧乙基化反應，氰化反應和脫保護反應得到式V化合物，即地諾孕素；其工藝路線如下：

K代表下式酮基保護基：

或或

其中n為2或3R＝5個碳以下烷基；

工藝路線具體步驟如下：

(一)3位酮基保護反應：將式I化合物在有機溶劑中和式(1)羥基硫醇，或式(2)二硫醇，或式(3)硫醇反應，選擇性保護得到式II化合物；

其中：羥基硫醇、二硫醇和硫醇如下式所示：

HO-(CH₂)n-SH??????????HS-(CH₂)n-SH?????????RSH

(1)?????????????????????????(2)???????????????(3)

其中n為2或3；R＝5個碳以下烷基；

(二)17位酮基環氧乙基化反應：將步驟(一)中得到的式II化合物在有機溶劑中，在堿的存在下和三甲基锍溴反應，得到式III化合物；

(三)氰化反應：將步驟(二)中得到的式III化合物在有機溶劑中和氰化鉀或氰化鈉反應，得到式IV化合物；

(四)脫保護反應：將步驟(三)中得到的式IV化合物在有機溶劑中和堿、酸或鹽脫保護反應，得到式V化合物；

2.如權利要求1所述，其特征在于式II化合物、式III化合物和式IV化合物中的K代表下式酮基保護基：

或或

其中n為2；R＝CH₃或CH₂CH₃。

3.如權利要求1所述地諾孕素的合成方法，其特征在于：

步驟(一)中的酮基保護劑優選羥基乙硫醇、乙二硫醇或乙硫醇；可以加入催化劑，選自酸性催化劑；反應中有機溶劑選自甲醇，二氧六環和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑；

步驟(二)中的堿可以選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉；反應中有機溶劑選自丙酮，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；

步驟(三)中的反應，反應中有機溶劑選自乙醇，甲醇和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；使用氰化鉀或氰化鈉的時候，優選配成溶液的形式；

步驟(四)中的脫保護反應，其中堿可選用在碘的催化下碳酸鹽或碳酸氫鹽，酸可以選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸、氯化鋅，三氯化鋁，四氯化鈦、三氟化硼醚合物、硅膠固載硫酸氫鈉；鹽可以選自銀或汞鹽；反應中有機溶劑選自甲醇，二氧六環和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑。

4.如權利要求1所述地諾孕素的合成方法，其特征在于工藝路線優選：

具體步驟如下：

(一)3位酮基保護反應：將式I化合物在有機溶劑中和羥基乙硫醇反應，選擇性保護得到式VI化合物。

(二)17位酮基環氧乙基化反應：將步驟(一)中得到的式VI化合物在有機溶劑中，在堿的存在下和三甲基锍溴反應，得到式VII化合物。

(三)氰化反應：將步驟(二)中得到的式VII化合物在有機溶劑中和氰化鉀反應，得到式VIII化合物。

(四)脫保護反應：將步驟(三)中得到的式VIII化合物在有機溶劑中和堿存在下用碘作用，得到式V化合物。

5.?如權利要求4所述地諾孕素的合成方法，其特征在于：

步驟(一)中的酮基保護劑的催化劑選自鹽酸和氫溴酸；反應的有機溶劑選自甲醇，二氧六環和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑；

步驟(二)中的堿可以選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉、甲醇鈉和乙醇鈉；反應的有機溶劑選自丙酮，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；

步驟(三)中的反應有機溶劑選自乙醇，甲醇和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；使用氰化鉀的時候，優選配成溶液的形式；

步驟(四)中的脫保護反應，其中堿可選用在碘的催化下碳酸鹽或碳酸氫鹽；反應的有機溶劑選自甲醇，二氧六環和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑。