[發(fā)明專利]一種(R,R)－福莫特羅吸入粉霧劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710057893.3
• 申請(qǐng)日: 2007-07-11
• 公開（公告）號(hào): CN101342155A
• 公開（公告）日: 2009-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王國(guó)成;陳瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津帝士力投資控股集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/72
• 分類號(hào): A61K9/72;A61K31/167;A61P11/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種吸入粉霧劑，具體涉及一種福莫特羅吸入粉霧劑，還 涉及其制備方法。

背景技術(shù)

哮喘病是全球常見的慢性病之一，目前，治療哮喘的藥物種類有：1. 腎上腺受體激動(dòng)劑；2.抗過敏藥物；3.茶堿類藥物；4.糖皮質(zhì)激素。福莫 特羅(Fomoterol)是80年代后期開發(fā)成功的一種β2-腎上腺受體激動(dòng)劑， 其作用強(qiáng)且維持時(shí)間長(zhǎng)，已廣泛應(yīng)用于氣喘及其他呼吸道阻塞疾病，目前 主要應(yīng)用其富馬酸鹽。消旋體福莫特羅結(jié)構(gòu)中存在兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，所 以有四種不同的立體構(gòu)型，即(R，R)-型、(S，S)-型(對(duì)映異構(gòu)體)、 (R，S)型、(S，R)型(非對(duì)映異構(gòu)體)。目前廣泛應(yīng)用于臨床的是福莫 特羅的(R，R)和(S，S)型等量混合物，而(S，S)-異構(gòu)體與(R，R) -異構(gòu)體相比幾乎無活性。所以采用活性異構(gòu)體(R，R)-福莫特羅，可以 降低給藥的劑量，從而降低毒副作用的發(fā)生率。

吸入粉霧劑(aerosol?of?micropowders?for?inspiration)主要指微 粉化的藥物或與載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫(kù)形式，采用特制的干粉吸 入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至肺部，發(fā)揮全身或局部作用的一種給 藥系統(tǒng)。吸入粉霧劑可有效的用于低劑量和高劑量藥物的吸入或噴入給藥。 與氣霧劑相比，粉霧劑最大的優(yōu)點(diǎn)在于使用時(shí)，病人的氣流是粉末進(jìn)入體 內(nèi)的唯一動(dòng)力，故不存在協(xié)同困難，降低了藥物副作用的發(fā)生率，尤其適 合老人和兒童使用，而氣霧劑吸入給藥時(shí)，即使經(jīng)過指導(dǎo)，也約有30％的 病人不能正確使用，粉霧劑由患者主動(dòng)吸入藥粉，不存在給藥協(xié)同困難， 無拋射劑氟里昂，可避免對(duì)大氣環(huán)境的污染和呼吸道刺激，藥物以膠囊或 囊泡形式給藥，劑量準(zhǔn)確，無超劑量給藥的危險(xiǎn)，給藥劑量大。

吸入粉霧劑的常規(guī)制備方法是：(1)將藥物通過機(jī)械研磨至10μm；(2) 將載體過100目篩，得到粒徑為150μm左右的載體；(3)將粉碎后的藥物 和載體混合。

(R，R)-福莫特羅粉霧劑中，(R，R)-福莫特羅用量很小，僅為微克 級(jí)，與輔料用量相差懸殊；按常規(guī)方法制成的吸入粉霧劑引濕性強(qiáng)，流動(dòng) 性差；而且由于(R，R)-福莫特羅價(jià)格昂貴，按常規(guī)方法制備吸入粉霧劑， 藥物的損失大，成本太高，所以在實(shí)際制備過程中難以得到理想的(R，R) -福莫特羅吸入粉霧劑。

南昌弘益科技有限公司公開了“噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備工藝” (公開日2003.9.3，公開號(hào)CN1439362A)，將藥物和載體先制成符合吸入 粒徑的載藥超細(xì)粉，再和載體微粉混合，在一定程度上解決了藥物和輔料 用量相差懸殊的問題。但其中載藥超細(xì)粉的制備，僅是采用流化床超音速 氣流粉碎機(jī)，球磨或振動(dòng)磨研磨等機(jī)械粉碎法制備粒徑在1-5μm的超細(xì) 粉，或超臨界溶媒重結(jié)晶法制備超細(xì)粉。其中機(jī)械粉碎法得到的晶體不規(guī) 則，靜電引力大，粉體粘，流動(dòng)性不好，在粉霧劑制備的過程中不易混合， 流動(dòng)性不好不易灌裝膠囊。且粉碎時(shí)，易產(chǎn)生大量的熱，影響藥物的穩(wěn)定 性。采用超臨界溶媒重結(jié)晶法，則對(duì)設(shè)備的要求高，生產(chǎn)成本大，不易實(shí) 現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司公開了“一種噻托溴銨膠囊型吸入粉 霧劑及其制備方法”(公開日2005.3.16，公開號(hào)CN1593414A)，將藥用乳 糖過100目篩，篩取的微粉約為150μm，和載藥超細(xì)粉直接混合灌裝。由 于藥用乳糖微粉的粒徑和載藥超細(xì)粉的粒徑差別較大，混合、灌裝過程中， 不易混勻，且容易分層；而且按這種方法制備載體微粉損失也比較大。符 合吸入粉霧劑要求粒徑的載體微粉商品價(jià)格很高，使產(chǎn)品生產(chǎn)成本提高。

有關(guān)(R，R)-福莫特羅的吸入粉霧劑目前還沒有研制成功的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種(R，R)-福莫特羅吸入粉霧劑及其制備方 法。本發(fā)明提供的(R，R)-福莫特羅吸入粉霧劑流動(dòng)性好，引濕性低；而 且制備方法操作簡(jiǎn)單，易于混合，成本降低，解決了主藥和輔料用量懸殊 的問題。

本發(fā)明所述的(R，R)-福莫特羅吸入粉霧劑，由(R，R)-福莫特羅 的載藥微粉和載體微粉組成，其中R，R-福莫特羅的載藥微粉含量為5％-80％ (w/w)，其至少90％(w/w)的微粒粒徑小于10μm，優(yōu)選為至少70％(w/w) v在0.5-7μm范圍內(nèi)；載體微粉選自生理可接受的糖、多元醇、氨基酸中 的一種或幾種，含量為20％-95％(w/w)，其至少80％(w/w)的微粒粒子粒 徑為40μm-100μm。