[發(fā)明專利]阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710056773.1
• 申請(qǐng)日: 2007-02-12
• 公開（公告）號(hào): CN101244051A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戴玉杰;張?chǎng)?/a>
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津科技大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/196
• 分類號(hào): A61K31/196;A61K47/40;A61P29/00;A61P19/02;A61P19/04
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿克他利的包合技術(shù)，具體涉及一種阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物 的包合物及其制備方法。

背景技術(shù)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid?arthritis，RA)是一種慢性炎癥疾病，主要累及各運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)， 并常侵犯許多其它器官，是一種常見的風(fēng)濕性疾病，對(duì)人體的危害較大。臨床主要以非甾 體類消炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物進(jìn)行治療，但目前尚沒有療效確切的藥物，因此研制 療效好副作用小的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)。

阿克他利(Actarit，Acta)化學(xué)名為對(duì)乙酰氨基苯乙酸，它是由日本三菱化學(xué)公司開發(fā)， 并于1994年在日本上市的新型抗風(fēng)濕藥物，能夠減少關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生THF-α、IL-1β和 金屬蛋白酶，通過(guò)降低血清中一氧化氮濃度等控制活動(dòng)性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，尤其對(duì)早期類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎有效。對(duì)多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)免疫性疾病也有潛在的療效，而且具有一定的鎮(zhèn) 痛、消炎作用。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道阿克他利對(duì)動(dòng)物免疫性炎癥模型有明顯的治療作用，抑制AA 大鼠的繼發(fā)性足腫脹，可明顯減輕軟骨侵蝕和骨壓迫。臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者， 可明顯改善癥狀，阻止病情發(fā)展，是一種新型的慢作用抗風(fēng)濕藥物。但阿克他利水溶性較 差，臨床上只有口服制劑，且半衰期短，服用次數(shù)多，患者順應(yīng)性差，血藥濃度波動(dòng)大， 從而生物利用度較低，影響了其療效。臨床使用中的主要不良反應(yīng)有胃部不適，胃燒灼感， 厭食，惡心，胃痛，腹脹，便秘等消化系統(tǒng)反應(yīng)。

綜上，提高阿克他利的溶解度將能有效的促進(jìn)它的吸收，達(dá)到提高生物利用度的目的。 有專利(公開號(hào)：CN1561983A)將阿克他利制成緩釋制劑，通過(guò)改善阿克他利的溶出速度， 從而達(dá)到較少副作用，提高療效的目的。然而通過(guò)制備阿克他利與環(huán)糊精及其衍生物包合 物來(lái)提高阿克他利在水中的溶解度，增加藥物穩(wěn)定性，減少毒副作用，提高患者順應(yīng)性， 進(jìn)而提高阿克他利生物利用度的方法未見報(bào)道。

環(huán)糊精是由直鏈淀粉在由芽胞桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列 環(huán)狀低聚糖的總體，是由6-12個(gè)葡萄糖單元通過(guò)α-1，4糖苷鍵結(jié)合而成環(huán)形排列的筒狀 結(jié)構(gòu)，具有“外親水，內(nèi)疏水”的特性，因此是一種良好的天然包合材料。而且，環(huán)糊精 及其衍生物是一種低毒安全有效的藥物增溶劑，不僅水溶性高，對(duì)熱穩(wěn)定，且對(duì)腎無(wú)毒， 對(duì)肌肉和粘膜無(wú)刺激，用環(huán)糊精及其衍射物包合的藥物，可增加藥物水溶性，提高藥物穩(wěn) 定性和生物利用度，減少不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)上述存在的問(wèn)題而提供一種阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其 制備方法。該方法利用環(huán)糊精包合作用，將阿克他利包合，形成穩(wěn)定的包合物，增大阿克 他利的溶解度和生物利用度。

實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種阿克他利的環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物，其組分包括：阿克他利、 環(huán)糊精及其衍生物，質(zhì)量比為：1:40—3:1。選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料，將阿克 他利制成環(huán)糊精包合物。以該包合物進(jìn)一步制備的液體、半固體或固體制劑，可克服阿克 他利原料藥水溶性差、生物利用度低的缺點(diǎn)，提高藥物的療效和安全性。

所述的環(huán)糊精及其衍生物包括：β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、 羥內(nèi)基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、磺酸基-β-環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、 葡萄糖基-β-環(huán)糊精中的一種或者任何幾種的混合物。

本發(fā)明提供一種阿克他利環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，制備方法可采 取溶劑法、超聲法和研磨法。

所述的溶劑法，具體如下：將環(huán)糊精及其衍生物加入溶媒中，制成質(zhì)量濃度為0.5％至 飽和的環(huán)糊精及其衍生物溶液，此溶液在5℃-80℃溫度下攪拌，緩慢加入阿克他利粉末或 溶于有機(jī)溶媒的阿克他利溶液，繼續(xù)攪拌5分鐘至12小時(shí)，得液體包合物，進(jìn)一步干燥可 得阿克他利的環(huán)糊精固體包合物。干燥可以使用減壓濃縮干燥、噴霧干燥、真空干燥、冷 凍干燥或直接干燥等方法。

所述的超聲法，具體如下：將環(huán)糊精及其衍生物加入溶媒中，制成濃度為1.5％至飽和 的環(huán)糊精及其衍生物溶液，此溶液在5℃-80℃溫度下攪拌，緩慢加入阿克他利粉末或溶于 有機(jī)溶媒的阿克他利溶液，置于超聲波發(fā)生器中，超聲振蕩3-80分鐘，再干燥即得阿克他 利的環(huán)糊精固體包合物。