[發明專利]組蛋白去乙酰化酶抑制劑有機錫多酸化合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200710056078.5
• 申請日: 2007-09-13
• 公開（公告）號: CN101139368A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: 劉術俠;黃百渠;張春丹;陸軍;王春玲;陳玉麗
• 申請（專利權）人: 東北師范大學
• 主分類號: C07F19/00
• 分類號: C07F19/00;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 長春市東師專利事務所
• 代理人: 劉延軍;李榮武

技術領域

本發明屬于多酸化合物及其合成方法，具體涉及一類組蛋白去乙酰化酶抑制劑有機錫多酸化合物及其合成方法。

背景技術

癌癥一直是威脅人類健康的一大頑疾。組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以通過改變組蛋白或轉錄因子的乙酰化狀態誘導腫瘤細胞生長、分化或凋亡，具有明顯的抗腫瘤活性。

基因有序的轉錄調控是機體細胞維持正常功能的前提，如果基因轉錄調控功能紊亂，細胞就可能發生癌變。核心組蛋白的乙酰化和去乙酰化與基因調控密切相關，負責組蛋白乙酰化和去乙酰化的是兩類功能相互拮抗的蛋白酶——組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙酰化酶。組蛋白乙酰轉移酶乙酰化組蛋白氨基末端、使核小體結構松散、激活基因轉錄，而組蛋白去乙酰化酶的功能相反，抑制基因轉錄。特定基因的表達狀態取決于被轉錄因子定位于靶基因啟動子上的組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙酰化酶之間的動態平衡。組蛋白去乙酰化酶作為調控基因的關鍵蛋白酶，其功能異常已被證實與腫瘤的發生和發展有直接關系，例如某些轉錄因子由于組蛋白去乙酰化酶募集功能紊亂而抑制特定基因的表達，從而導致白血病的發生。組蛋白去乙酰化酶抑制劑主要的作用機制是通過抑制組蛋白去乙酰化酶，阻斷由于組蛋白去乙酰化酶募集功能紊亂而導致的基因表達受抑，從而治療癌癥。其主要生物效應包括誘導腫瘤細胞分化、細胞周期阻滯和細胞凋亡，增強化療和放療敏感性，緩解實驗動物腫瘤，逆轉轉移性腫瘤的惡性表型等抗腫瘤效應。組蛋白去乙酰化酶抑制劑可在較低的可以耐受的濃度，產生明顯的選擇性的抗腫瘤作用。組蛋白去乙酰化酶抑制劑的使用標志著一種全新的腫瘤治療途徑，其開發和利用已成為癌癥治療的一個新熱點。

目前國內外報道的組蛋白去乙酰化酶抑制劑主要為大量有機合成的化合物。關于無機藥物尤其是多酸化合物(又稱多金屬氧酸鹽)的組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研究還未見報導。多酸化合物由于結構的多樣性以及其在分子尺寸、表面電荷分布、氧化還原電位、極性、酸性、溶解性及熱穩定性等方面高度可調的分子特性，在醫藥科學等領域都有著廣泛而重要的應用，是一類價廉，低毒，高效的藥品。本課題組以缺位的Keggin型雜多金屬氧酸鹽片斷為母體合成了三單丁基錫取代的多酸化合物，發明了至今為止未見報道的對HDAC有抑制作用的多酸藥物。

發明內容

本發明的目的之一是提供一類可以抑制組蛋白去乙酰化酶的組蛋白去乙酰化酶抑制劑有機錫多酸化合物。

本發明的目的之二是提供上述組蛋白去乙酰化酶抑制劑有機錫多酸化合物的合成方法。

本發明的組蛋白去乙酰化酶抑制劑有機錫多酸化合物是由三個單丁基錫與A型三缺位Keggin結構多陰離子[XW₉O₃₄]^n-(這里X為Ge^IV，Si^IV，As^V，Sb^V，P^V；n為10或9)配位，以O-Sn-C鍵組裝形成的取代型多金屬氧酸鹽化合物。這一類化合物是以下列通式為特征：K_m[(n-BuSn)₃A-XW₉O₃₇]·xH₂O(這里m為7或6；X為Ge^IV，Si^IV，As^V，Sb^V，P^V；x為自然數)。

這一類三單丁基錫取代的Keggin型雜多金屬氧酸鹽化合物的結構有如下特征：

1.這類化合物是由一個A型三缺位Keggin結構雜多陰離子配位三個單丁基錫，以O-Sn-C鍵組裝形成的取代型多金屬氧酸鹽化合物。

2.每個錫原子都是六配位的，呈變形八面體構型，交替的Sn-O鍵形成一個變形的六邊形的環狀結構。

3.堿金屬鉀離子作為抗衡陽離子。

4.這些化合物的晶體中存在大量的結晶水分子。

這一類三單丁基錫取代的Keggin型雜多金屬氧酸鹽化合物對組蛋白去乙酰化酶顯示很強的抑制作用。