[發明專利]2α,3α－環氧－16α－溴－5α－雄甾－17－酮的合成方法

無效

• 申請號: 200710052447.3
• 申請日: 2007-06-11
• 公開（公告）號: CN101058598A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發明（設計）人: 胡先明;柯賢炳;胡昊
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 武漢天力專利事務所
• 代理人: 程祥;馮衛平

技術領域：

本發明涉及一種甾體類肌松藥中間體的制備方法，屬于藥物化學的技術領域。

技術背景：

神經肌肉阻滯藥又稱肌肉松馳藥，簡稱肌松藥。1942年首次應用于臨床麻醉，上世紀八十年代前，臨床常用的肌松藥主要有琥珀酰膽堿、筒箭毒堿、雙甲基筒箭毒堿、三碘季銨酚等。但是，這些藥物都具有一定的心血管副作用，這些副作用一般是由于刺激或抑制周圍植物神經系統；或使血管肥大細胞釋放組織胺及其它血管活性物質；或繼運動終板去極化后，血清鉀水平增高所致。后來，已陸續研制出一大批新型肌松藥應用于臨床麻醉，其心血管副作用明顯減少。這些新藥都屬非去極化肌松藥，包括短效類、中效類和長效類。中效肌松藥阿曲庫銨和維庫溴銨、長效肌松藥多撒庫銨和哌庫溴銨均已投入臨床使用，與具有抗迷走副作用的潘庫溴銨比較，無心血管不良反應；其他還有中效羅庫溴銨和短效美維松等。

肌肉松弛藥可分為兩大類：一類是作用于骨骼肌的神經肌肉接頭，影響其傳遞，是麻醉的輔助藥，可在較淺的麻醉下使骨骼肌達到充分的松弛；另一類作用于中樞神經系統，主要是治療骨骼肌和神經肌肉疾患所致的肌肉痙攣疼痛或強直。

肌肉松弛藥國際研究方向為非去極化型肌松藥，其肌肉松弛能為抗膽堿酯酶藥所拮抗，而甾體類神經肌肉阻斷劑就是這類肌松藥，它已經取代了傳統的肌肉松弛藥，在臨床上得到廣泛的應用，如羅庫溴銨(Rocuronium?Bromide)、哌庫溴銨(pipecuroniumBromide)、泮庫溴銨(Pancuronium?Bromide)、維庫溴銨(Vecuronium?Bromide)等。另外，新的神經肌肉阻斷劑SZ-1677在美國正在做臨床前研究工作，有望在不久上市。

以上甾類肌松藥結構的16-β位都擁有含氮雜環，或是四氫吡咯，或是哌啶，或是N-甲基哌嗪，而關于16-β位含氮雜環的引入的方法有如下幾種：

方法一由1971年專利US3553212提出：

由于適用性差，人們很快不再使用該法。

方法二：

文獻《Pancuronium?Bromide?and?Other?Steriodal?Neuromuscular?Blocking?AgentContaining?Acetylcholine?Fragments》(W.R.Buckett，C.L.Hewett，and?D.S.Savage.Journal?ofMedicinal?Chemistry，1973，Vol.16(10)，1116-1124)報道了化合物2α，3α；16α，17α-雙環氧-17-乙酰氧基-5α-雄甾(化合物一)。但該文獻提示，按此方法得到的5a在進行下一步反應時，即連接16位吡咯環時，容易得到17位吡咯的副產物。

文獻《Synthesis?and?Structure-Activity?Relationship?of?Neuromuscular?Blocking?Agent》(Zoltan?Tuba，.Current?Medicinal?Chemistry，2002，9，1507-1536.)中綜述了化合物一為制備泮庫溴銨(Pancuronium?Bromide)、維庫溴銨(Vecuronium?Bromide)、羅庫溴銨(RocuroniumBromide)、瑞庫溴銨(Rapacuronium?Bromide)、哌庫溴銨(pipecuronium?Bromide)的共同中間體，所以在該系列甾體類神經肌肉阻斷藥物的合成上具有重要地位。

化合物一??????????????????????????????化合物二

化合物一的合成分為以下兩步：

但是，該路線具有以下三個缺點：①第I步為可逆反應，難以進行到底，總是有一定量的原料存在，而且產物不穩定，容易回復到原料結構，所以極難純化，收率很低；②第II步報道的收率只有55％，這樣使兩步反應的總收率非常的低，相對使得生產成本變得非常的高；③烯醇乙?；噭┊惐┮宜狨ツ壳爸荒芤揽窟M口，十分昂貴。而考慮自行制備異丙烯乙酸酯有顯著的困難，文獻報道的幾種方法都有明顯的缺點，制備中或極具毒性，或具爆炸性危險，或合成的試劑昂貴，或收率非常低。