[發明專利](R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺的一種新的制備方法

無效

• 申請號: 200710049941.4
• 申請日: 2007-09-05
• 公開（公告）號: CN101381314A
• 公開（公告）日: 2009-03-11
• 發明（設計）人: 羅前東;徐建;張勇
• 申請（專利權）人: 成都和康藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C211/42
• 分類號: C07C211/42;C07C209/08;C07B53/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺的一種新的制備方法。

背景技術

(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺是由Lundbeck公司和Teva公司聯合研制，用于單一或輔助左旋多巴治療帕金森病的藥物。帕金森病的病理變化主要特征之一是多巴胺能神經元的退化，從而導致多巴胺釋放不足。(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺作為一種不可逆的選擇性單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑，能增強多巴胺的傳導信號，阻斷腦內多巴胺的分解，同時可提高紋狀體內多巴胺細胞外水平，升高后的多巴胺水平及其后多巴胺能活性的提高可調節多巴胺能運動功能障礙。另外，與其它抗帕金森病藥物不同的是該藥還具有神經保護作用。(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺于2005年2月在歐洲上市，并已獲FDA的批準函。與同類藥物司立吉蘭(Selegiline)相比，該藥毒副作用(主要包括失眠、惡心和幻覺)的發生率低，藥效高，選擇性好，具有良好的市場前景。(R)-(+)-N-炔丙基-1-茚胺通用名為雷沙吉蘭，結構式如下：

中國專利91100031.3中公開雷沙吉蘭的制備方法為1-茚胺的R-對映體與炔丙基氯(或炔丙基溴)經取代反應制備，或用1-茚胺的外消旋體與炔丙基氯(或炔丙基溴)取代后，經手性拆分獲得，合成路線如下：

此合成工藝的缺點在于：除生成1-茚胺氮上炔丙基單取代的所需仲胺外，同時生成雙取代的叔胺和三取代的季銨鹽，影響反應收率。1-茚胺價格昂貴，這些副反應的存在致使該路線生產成本提高；同時，產物需經柱層析、蒸餾等純化，也限制了該工藝用于工業化大生產。

此外，該公開專利中還提及兩個方法制備雷沙吉蘭的外消旋混合物：

1.1-氯茚或1-溴茚與炔丙基胺反應，合成路線如下：

2.1-茚酮與炔丙基胺反應首先生成相應的亞胺，然后用硼氫化鈉還原亞胺的碳氮雙鍵，合成路線如下：

方法1中1-氯茚或1-溴茚性質不穩定，易發生自身消除反應；方法2中生成亞胺的副反應嚴重，也不易于工業化生產。

已報道的雷沙吉蘭外消旋混合物合成方法還有：通過苯磺酸丙炔酯與1-茚胺發生取代反應制備(楊鵬，宋丹青.抗帕金森病新藥蕾莎吉蘭的合成.中國新藥雜志，2004，13(12)：1354.)，該方法同樣存在中國專利91100031.3保護路線的上述缺點。

發明內容

本發明的目的是提供一種操作簡便、適合工業化生產的雷沙吉蘭制備方法。

本發明以(R)-1-茚胺為原料，經過N上o-Nos化(o-Nos＝鄰硝基苯磺酰基)、N上炔丙基取代、脫o-Nos三步反應制得雷沙吉蘭；也可將1-茚胺的外消旋體經上述三步反應制成雷沙吉蘭的外消旋混合物，再經手性拆分獲得其光學純的雷沙吉蘭。以(R)-1-茚胺作為合成原料為例，合成路線如下：

反應步驟為：

a.化合物II與鄰硝基苯磺酰氯發生酰化反應，生成化合物(R)-N-(2-硝基)苯磺酰基-1-茚胺(III)；

b.化合物III在相轉移條件下與炔丙基氯或炔丙基溴發生取代反應，生成化合物(R)-N-炔丙基-N-(2-硝基)苯磺酰基-1-茚胺(IV)；

c.化合物IV在巰基丙酸催化下，用一水合氫氧化鋰脫鄰硝基苯磺酰基，生成化合物(R)-N-炔丙基-1-茚胺(雷沙吉蘭)(I)。

起始原料(R)-1-茚胺可按文獻已知的方法(如：李磊，張雪梅，王玉成.抗帕金森新藥雷沙吉蘭鹽酸鹽合成的改進.徐州師范大學學報，2006，24(2)：64.)進行制備。若以外消旋的1-茚胺為合成原料，則生成的雷沙吉蘭外消旋混合物經手性酸拆分(參見：楊鵬，宋丹青.抗帕金森病新藥蕾莎吉蘭的合成.中國新藥雜志，2004，13(12)，1354.)獲得其R-對映異構體(I)。

為進一步理解本發明的內容，各步驟過程描述如下：

步驟a.將化合物II溶于二氯甲烷，加入三乙胺，冰浴下滴加鄰硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，于0℃反應3～4小時，反應液加入水，分出有機層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥，減壓蒸去溶劑即得化合物III。

步驟b.將化合物III溶于甲苯，加入氫氧化鈉水溶液和四丁基溴化銨(TBAB)，滴加炔丙基氯(或炔丙基溴)的甲苯稀釋液，于70℃反應，隔夜，反應液加入水和乙酸乙酯，分出有機層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥，減壓蒸去溶劑，粗品用石油醚/乙酸乙酯重結晶得化合物IV。