[發明專利]一種抗癌藥物的新合成方法

無效

• 申請號: 200710049284.3
• 申請日: 2007-06-12
• 公開（公告）號: CN101323626A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 彭紅衛;楊偉;趙斌;董兆勇;鄧建彬;周偉
• 申請（專利權）人: 成都恒基醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/12
• 分類號: C07F9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明領域：本發明涉及一種抗癌藥物新的合成方法，屬于化學合成藥物領域。

發明背景：癌癥是威脅當今人民身體健康的常見疾病，據了解，全球每年有700多萬人死于癌癥，每年新增近1100萬癌癥患者，僅2006年，死于癌癥的人數就比死于艾滋病、瘧疾以及肺結核三者的總人數還要多。20世紀70年代以來，我國癌癥發病率及死亡率一直呈上升趨勢，至90年代的20年間，癌癥死亡率上升了29.42％，年齡調整死亡率上升了11.56％。2000年癌癥發病人數180萬至200萬，死亡140萬至150萬，在城鎮居民中，癌癥已占死因的首位。據世界衛生組織對今后20年全球癌癥發展的估計，新患者人數將由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數也將由每年600萬增至1000萬。2005年，癌癥消耗的醫療費用約占全國總衛生費用的10％，達900多億元。到目前為止，用于癌癥的治療藥物不計其數，但是真正高療效，低毒性的藥物卻不是很多，癌癥防治仍然是人類醫學健康面臨的最大挑戰。1991年G.R.Pettit等測定了從一種叫做Combretum?Caffrum樹的根莖中提取分離得到的天然化合物，CombretastinA-4。經藥理研究表明，CombretastinA-4具有很強的抑制癌細胞增長和抑制微管蛋白聚集的能力，呈現其作為一類新的優良抗癌藥物的廣闊應用前景。但是，CombretastinA-4的水溶性很差，從而大大增加了他的毒副作用，限制的它的應用可能性。為此，近年來人們對其結構進行了廣泛的修飾研究，目前最為成功的研究成果是將CombretastinA-4磷酸酯化，然后在制備成鈉鹽，從而得到了它的一種水溶性的前藥分子。試驗表明，它在給藥幾分鐘后就能使腫瘤相關血管閉合，從而有效抑制血液進入和流出腫瘤細胞，幾個小時內，包圍血管的內皮細胞都會發生凋亡。但它不影響成熟的內皮細胞，對正常的不活動的血管沒有毒性作用。因此國內外眾多學者對其合成工藝進行大量的研究，如Pettit等通過多步反應用化學合成的方法合成CombretastinA-4及其磷酸酯衍生物。本發明通過對這一工藝進行科學的研究，全面的考察，我們發現該其制備工藝存在以下的缺點：

1、合成步驟太多，反應周期過長，造成操作不易把握和控制；

2、合成工藝的反應條件苛刻，造成工業化大生產困難，可實現性差；

3、合成工藝中所選用的原料的價格都太貴，有些還特別昂貴，從而必然大大增加了原料藥物的總成本；

由此說明這并非是一條好的工業生產路線，本發明針對這些不足，提供了該癌癥的治療藥物的制備方法。

發明內容：

本發明的目的是提供一種用于治療癌癥的化學藥物及其制備方法。本發明所述的化學藥物的結構式為：

化學名稱：3，4，5，4-四甲氧基-順式-二苯乙烯-3`-0-磷酸二鈉鹽，分子式：C₁₈H₁₉O₈Na₂P

本發明所述的合成工藝為：

(1)、CombretastinA-4(式1)和過量的磷酰化試劑，在一定溫度條件下，攪拌加入縛酸劑，反應數小時，然后將混合液用冰水洗，有機溶劑萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，生成相應的CombretastinA-4磷酰化中間體(式2)。

(2)、式2和無機堿在一定溫度下，攪拌數小時，并在攪拌條件下加入氫氧化鈉-甲醇溶液或碳酸氫鈉-甲醇，調PH?9～10，濾去不溶物，蒸出大部分溶劑，冷卻過濾得到固體粗品。

(3)重結晶得到純品，且純品率達到95％

具體工藝為：

(1)、CombretastinA-4(式1)和過量的磷酰化試劑，在-15℃～0℃，攪拌加入縛酸劑，反應1-12小時，然后將混合液用冰水洗，有機溶劑萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，生成相應的CombretastinA-4磷酰化中間體(式2)；

(2)、式2和有機容積，在-15℃～0℃℃，攪拌1--10小時，并在攪拌條件下加入氫氧化鈉-甲醇溶液或碳酸氫鈉-甲醇，濾去不溶物，蒸出大部分溶劑，冷卻過濾得到固體粗品。

(3)用甲醇-丙酮或或水-丙酮重結晶得到純品，且純品率達到95％。

反應如下所示：

上述反應中的試劑分別為：

其中P代表磷酰化試劑：PCl₃、PBr₃

B代表縛酸劑：三乙胺、吡啶

X代表：Cl、Br