[發明專利]抗老年癡呆疾病的天然藥物毒扁豆堿及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚堿的合成

有效

• 申請號: 200710049115.X
• 申請日: 2007-05-17
• 公開（公告）號: CN101121717A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發明（設計）人: 秦勇;宋顥;王浩蔚;何彬
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

天然藥物由于來源的有限性，常導致其價格偏高和以其作為母體化合物進行藥物換代改造的工作受到限制，因而如何經濟有效地合成來源受限的天然藥物一直是藥物化學研究的重要領域之一。具有四氫吡咯并吲哚骨架的吲哚生物堿大多數具有重要的生理活性，其中一些化合物已被成功地應用于臨床治療，如何經濟有效地合成這類生物堿及其類似物，對于開發它們潛在的藥用價值，尤其是已上市藥物和即將上市藥物的原料來源問題具有重要的實用意義。本發明涉及具有四氫吡咯并吲哚骨架的抗老年癡呆疾病的天然藥物毒扁豆堿(physostigmine)及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚堿(phenserine)的合成新方法。

背景技術

老年癡呆疾病(Alzheimer?disease，AD)是老年人常見的神經系統退行性疾病，是繼癌癥，高血壓，糖尿病之后導致老年人死亡的第四大疾病。近年的研究表明，老年癡呆疾病的生成和發展是由于細胞的非正常代謝所引起的。除在患者的腦部病灶部位伴隨著進行性的炎癥外，在病理解剖學上老年癡呆疾病被鑒定為患者腦部存在明顯的β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集形成的陳舊斑點(senile?plague)和由損害的神經纖維的無序纏錯而形成的神經鉸鏈(neurofibrillarytangle)，其中β-淀粉樣蛋白的聚集被認為是AD發病機制的核心。隨著這種β-淀粉樣蛋白的積累，大腦正常思維活動逐漸被破壞，并嚙食不可再生的腦細胞神經元，隨著神經元的損失，大腦失去了指揮身體基本行為的能力，導致老年癡呆癥的發生(Selkoe，D.J.Science?1997，275，630；Roberson，M.；Harrell，L.Brain?Res.Rev.1997，25，50)。

老年癡呆疾病的一個重要指針是患者腦部用于傳遞信息的化學物質乙酰膽堿酯(acetylcholine)的含量明顯低于正常人。近年的研究表明，在增強膽堿能傳遞，治療和減輕老年癡呆疾病的某些癥狀的不同治療方法中，抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)是最成功的方法。目前用于臨床的由美國食品和藥品管理局(FDA)批準的四種治療老年癡呆的藥物(Cognex^，Aricept^，Exelon^，Reminyl^)都是通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性，從而降低乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿酯的水解，以恢復腦部乙酰膽堿酯的含量(Yu，Q.；Holloway，H.W.；Flippen-Anderson，J.L.；Hoffman，B.；Brossi，A.；Greig，N.H.J.Med.Chem.2001，44，4062)。因此開發并經濟有效地合成作用于AChE的抗老年癡呆藥物成為十分引人矚目的研究領域之一。