[發明專利]7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的合成方法

無效

• 申請號: 200710047896.9
• 申請日: 2007-11-07
• 公開（公告）號: CN101429208A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發明（設計）人: 孫海全
• 申請（專利權）人: 上海五洲藥業股份有限公司;孫海全
• 主分類號: C07D501/24
• 分類號: C07D501/24
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王 巍

1、一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的合成方法，其特征在于

該方法包括下列步驟：

(一)：

(1)：

式中1：對甲氧基苯甲醇、2：對甲氧基芐氯；

(2)：

式中3：青霉素G鉀鹽式4：青霉素對甲氧基芐酯5：青霉素亞砜對甲氧基芐酯；

(二)：

式中6：2-巰基苯并噻唑7：青霉素亞磺酸巰基苯并噻唑酯8：苯亞磺酸鈉9：氮雜丁酮亞磺酸中間體；

(三)氯化、閉環：

式中10：氯氣11：氮雜丁酮亞磺酸烯丙基氯化物12：GCLE；

(一)酯化、氧化

(1)對甲氧基芐氯合成：在甲苯溶液中，加入對甲氧基苯甲醇，在四丁基溴化銨及氯化鋅催化下，-10～0℃下滴加30～36％鹽酸，形成對甲氧基芐氯，分去鹽酸層，得對甲氧基芐氯甲苯溶液；

(2)酯化、氧化：在上述對甲氧基芐氯甲苯溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺，分批加入青霉素G鉀鹽，30～32℃反應，生成青霉素對甲氧基芐酯甲苯溶液，向此溶液中加水，分去水層；在低溫-20～+5℃，向青霉素對甲氧基芐酯甲苯溶液中滴加過氧乙酸，即氧化成青霉素亞砜對甲氧基芐酯結晶物，過濾，水洗滌，即得青霉素亞砜對甲氧基芐酯固體；

(二)開環、交換：

在二氧六環或甲苯或它們的混合溶劑中，加入青霉素亞砜對甲氧基芐酯固體，再加入2-巰基苯并噻唑，在90～110℃下開環，先形成青霉素亞磺酸中間體，然后在捕獲劑2-巰基苯并噻唑存在下，形成青霉素亞磺酸巰基苯并噻唑酯，減壓除去溶劑，用異丙醇溶劑溶解，用苯亞磺酸鈉進行交換反應，形成氮雜丁酮亞磺酸中間體；

(三)氯化、閉環：

氮雜丁酮亞磺酸中間體在二氧六環或甲苯或混合溶劑中，用氯氣在其烯丙位基氯化，形成氮雜丁酮亞磺酸烯丙基氯化物，除去溶劑，而后在-60～-40℃用液氨閉環，得到GCLE；

2、根據權利要求1所述的一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的合成方法，其特征在于步驟(一)對甲氧基芐氯合成中，對甲氧基苯甲醇:四丁基溴化銨:氯化鋅:鹽酸的摩爾比為1:0.020:0.016:3.358。

3、根據權利要求1所述的一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的合成方法，其特征在于步驟(一)酯化中，青霉素G鉀鹽:對甲氧基芐氯:四丁基溴化銨的摩爾比為1:1.08:0.115；氧化中的酯化物:過氧乙酸的摩爾比為1:1.08。

4、根據權利要求1所述的一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的合成方法，其特征在于步驟(二)開環、交換中，青霉素亞砜對甲氧基芐酯:2-巰基苯并噻唑:苯亞磺酸鈉的摩爾比為1:1:1.1。

5、根據權利要求1所述的一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的合成方法，其特征在于步驟(三)氯化、閉環中，摩爾比為氮雜丁酮亞磺酸中間體:氯氣:環氧丙烷:液氨的摩爾比為1:3:5.2:3.8。