[發明專利]7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的合成方法

無效

• 申請號: 200710047896.9
• 申請日: 2007-11-07
• 公開（公告）號: CN101429208A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發明（設計）人: 孫海全
• 申請（專利權）人: 上海五洲藥業股份有限公司;孫海全
• 主分類號: C07D501/24
• 分類號: C07D501/24
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王 巍

技術領域：

本發明涉及藥物合成，具體涉及7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(簡稱GCLE)的合成方法。

背景技術：

7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(簡稱GCLE)是重要的抗生素原料，它是重要的半合成抗生素母核之一，繼7ACA、7ADCA之后的又一新的母核，以此為先導化合物，可以制得C3位含雙鍵、硫甲基、季銨鹽等新一代頭孢藥物。如頭孢克肟、頭孢丙烯、頭孢他啶。由于其3位為-CH₂Cl基，而更具活性、更易合成新的頭孢菌素。

有關7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GCLE)的生產方法主要有：

一、關于青霉素亞砜酯合成

(1)采用青霉素G鉀鹽為起始原料，先與對甲氧基芐氯酯化(或先用過氧乙酸氧化)，再經過氧乙酸氧化，生成青霉素亞砜酯。

(2)對甲氧基芐氯用對甲氧基芐醇(1)氯代而得。

(3)在氯代物合成對酯化物的相轉移催化時，均采用二氯甲烷作溶劑(為了去除季胺含堿水、飽和含鹽水)。

(4)過氧乙醇氧化的后處理中，用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，堿水洗滌、飽和鹽水洗滌，除去二氯甲烷，再用乙醇結晶。

收率90％，含量94％。

二、關于交換物(氮雜丁酮亞磺酸中間體：)合成

1.開環(青霉素亞磺酸巰基苯并噻唑酯7)

采用二氧六環或甲苯作溶劑，在100～110℃進行，由于2-巰基苯并噻唑氧化轉化率為90～95％，革去溶劑，有的用二氯甲烷溶解，有的用乙醇或異丙醇溶解。

2.交換(氮雜丁酮亞磺酸中間體9)

采用二氯甲烷、異丙醇作溶劑，但均采用先如鹽酸、再加苯亞磺酸鈉作交換，形成可逆反應。去除二氯甲烷，在異丙醇中或乙醇中結晶。收率60～63％，含量94％(有不溶物產生)。

三、關于GCLE合成

1.氯化

一般采用二氧六環或甲苯作溶劑，用ClO₂、次氯酸鈉氯化，日本采用電解氯化，轉化率一般在90％，去除溶劑，用DMF溶解。

2.閉環

在DMF溶液中，有用氨水或液氨閉環(加鹽酸后)，去除DMF，加二氯甲烷溶解，再洗滌，除去二氯甲烷，用乙醇結晶，含量92～94％，收率低。

但上述各方法均未能解決GCLE收率低、工業化成本高的難題，主要不足為：

1、采用二氯甲烷作溶劑，由于料液重，又為了去除季銨鹽，使用了水洗分層的繁瑣操作，季銨鹽殘余量在60ppm，使后續反應難以高效率進行。同時投資增加，設備增多，操作復雜，又由于二氯甲烷在水中溶解度(2％)，收率降低。

2、現有方法中的“開環”一般用二氧六環或甲苯作溶劑進行開環，但由于空氣氧化，2-巰基苯并噻唑已易于氧化形成DM(二硫化二苯并噻唑)，不但不參加反應，反而易形成不溶物，開環轉化率在80～90％，

3、電解氯化，設備復雜，而采用二氯甲烷、次氯酸鈉其他氯化劑，形成二氯三氯化合物過多。

4、閉環后難以處理，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇大量多種溶劑采用，難以實現工業化。

發明內容：

本發明要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計生產成本低、收率高，操作簡單，適宜于工業化生產的GCLE合成方法。

本發明提供了一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GCLE)的合成方法。本發明方法包括下列步驟：

1.酯化、氧化

1)對甲氧基芐氯合成：

【式中1：對甲氧基苯甲醇2：對甲氧基芐氯】

在甲苯溶液中，加入對甲氧基苯甲醇，在四丁基溴化銨及氯化鋅催化下，-10～0℃下滴加30～36％鹽酸，形成對甲氧基芐氯，分去鹽酸層，即為對甲氧基芐氯甲苯溶液。摩爾比為對甲氧基苯甲醇:四丁基溴化銨:氯化鋅:鹽酸＝1:0.020:0.016:3.358

2)酯化氧化：

【式中3：青霉素G鉀鹽4：青霉素對甲氧基芐酯5：青霉素亞砜對甲氧基芐酯】

在上述對甲氧基芐氯甲苯溶液中，加入少量DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，分批加入青霉素G鉀鹽，30～32℃反應，即生成青霉素對甲氧基芐酯甲苯溶液，加水，分去水層(含DMF)

摩爾比為青霉素G鉀鹽:對甲氧基芐氯:四丁基溴化銨＝1:1.08:0.115