[發(fā)明專利]一種紫杉醇納米粒子及其制備方法和應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710047767.X
• 申請日: 2007-11-02
• 公開（公告）號: CN101167716A
• 公開（公告）日: 2008-04-30
• 發(fā)明（設計）人: 李芳;朱懷仕;沈鶴柏;于永春;馬經(jīng)緯;李佳嚀;童曉文
• 申請（專利權）人: 上海市第十人民醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K9/14;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 上海泰能知識產(chǎn)權代理事務所
• 代理人: 謝文凱;黃志達

技術領域

本發(fā)明屬制藥技術領域，特別是涉及一種紫杉醇納米粒子及其制備方法和應用。

背景技術

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是由紅豆杉屬植物提取的一種具有抗癌活性的二萜類化合物。作為目前最好的抗腫瘤藥物之一，它在臨床上己得到廣泛應用，特別是對乳腺癌、卵巢癌的治療作用明顯。但其水溶性極差，為了增加其溶解性，便于臨床給藥，目前國內(nèi)外紫杉醇制劑均采用同一配方，即在紫杉醇乙醇注射劑中加入了一種表面活性劑一一聚氧乙基蓖麻油(CremophorEL)。但是聚氧乙基蓖麻油能促進組胺釋放，常引起嚴重的過敏反應以及產(chǎn)生高敏性、神經(jīng)毒性、腎毒性、心臟毒性等不良反應，給病人帶來了極度的痛苦。為了解決上述問題，研究不含聚氧乙基蓖麻油并能提高紫杉醇生物利用度的其它液體制劑成為當前的熱點，其中包括合成紫杉醇的易溶性前體藥物(Kahashi?T.Tsukamolo?H.Yamada?H.el?al?Design?and?synthesis?of?awater-soluble?taxol?analogue：taxol-sialyl?conjugate[J]Bioorg?Med?ChemLett.1998.8：113-116)以及脂質(zhì)體(Crosasso?P，Ceruti?M，Brisa?P.et?alPreparation，characterization?and?properties?of?stencally?stabilizedpaclitaxel-contaiuiug?liposomes[J]Controlled?Release.2000.63：19-30)等。

殼聚糖(chitosan，CS)是甲殼素脫乙酰基的產(chǎn)物。它是一種氨基多糖，有許多獨特的物理、化學特性和生物功能。殼聚糖具有良好的生物黏附特性和生物可降解性(蔣挺大.殼聚糖.北京：化學工業(yè)出版社2001：1～32)，可增強穿透作用及酶抑制作用，因此被研制成為生物大分子藥物的運送載體，以增加藥物在體內(nèi)的有效濃度，提高療效。而與其它種類的高分子藥物載體相比，殼聚糖不僅原料豐富，而且具有成本低、可生物降解、良好的生物相容性和生物親和性、無毒、易于化學改性等優(yōu)點，本身還具有抗菌、止血、抑制癌細胞轉移等作用。

目前，國內(nèi)外已有多篇文獻報道殼聚糖衍生物作為紫杉醇藥物載體的相關研究，但事先都需要對殼聚糖進行功能性修飾。

發(fā)明內(nèi)容

所要解決的技術問題

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種紫杉醇納米粒子及其制備方法和應用，以克服現(xiàn)有的殼聚糖衍生物作為紫杉醇藥物載體的相關技術事先都需要對殼聚糖進行功能性修飾的缺陷。

技術方案

本發(fā)明的技術方案之一是提供一種紫杉醇納米粒子，通過如下制備方法獲得：

(1)將含有表面活性劑的紫杉醇的醇溶液置于室溫條件下，隨著醇溶劑的揮發(fā)，制得紫杉醇納米粒子；

(2)將紫杉醇納米粒子溶解在殼聚糖溶液中作為水相，與油相混合后在25-35℃的恒溫下攪拌1～4小時，制備乳液；

(3)用交聯(lián)劑將殼聚糖包裹的紫杉醇納米粒子從乳液中固化析出，用有機溶劑洗滌粒子，真空干燥后即可獲得載有紫杉醇的殼聚糖納米粒子。

上述的紫杉醇納米粒子的優(yōu)選方案之一為，所述的載有紫杉醇的殼聚糖納米粒子中殼聚糖與紫杉醇的質(zhì)量比為1∶1-4∶1。

上述的紫杉醇納米粒子的優(yōu)選方案之二為，所述的殼聚糖納米粒子對紫杉醇的包封率為70-80％，載藥量為15-25wt％。

上述的紫杉醇納米粒子的優(yōu)選方案之三為，所述的殼聚糖、表面活性劑、交聯(lián)劑、油相的質(zhì)量比為500-4000∶250-2000∶80-160、160000-400000。

上述的紫杉醇納米粒子的優(yōu)選方案之四為，所述的交聯(lián)劑為檸檬酸三鈉，所述的油相為液體石蠟，所述的洗滌粒子的有機溶劑為石油醚、異丙醇或者兩者的組合。

上述的紫杉醇納米粒子的優(yōu)選方案之五為，所述的醇溶液為乙醇溶液，所述的殼聚糖溶液為殼聚糖的醋酸溶液。

本發(fā)明的技術方案之二是提供一種紫杉醇納米粒子的制備方法，依次包括如下步驟：

(4)將含有表面活性劑的紫杉醇的醇溶液置于室溫條件下，隨著醇溶劑的揮發(fā)，制得紫杉醇納米粒子；

(5)將紫杉醇納米粒子溶解在殼聚糖溶液中作為水相，??與油相混合后在25-35℃的恒溫下攪拌1～4小時，制備乳液；

(6)用交聯(lián)劑將殼聚糖包裹的紫杉醇納米粒子從乳液中固化析出，用有機溶劑洗滌粒子，真空干燥后即可獲得載有紫杉醇的殼聚糖納米粒子。