[發(fā)明專利]L－構(gòu)型六元雜環(huán)糖基嘧啶核苷衍生物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710047686.X
• 申請(qǐng)日: 2007-11-01
• 公開（公告）號(hào): CN101148446A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅磊;陳堯;顧中怡;冉旭;鄒燕;張健存
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D405/04
• 分類號(hào): C07D405/04;C07D411/04
• 代理公司: 上海交達(dá)專利事務(wù)所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域的衍生物及其制備方法，具體涉及一種L-構(gòu)型六元雜環(huán)糖基嘧啶核苷衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

在過(guò)去的幾十年中，核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮了極其重要的作用。其中嘧啶核苷類藥物在抗腫瘤和抗病毒治療領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用，如齊多夫定，拉米夫定用于抗病毒治療，阿糖胞苷、氧氟尿苷等用于腫瘤治療。由于非天然構(gòu)型的原因，L-核苷衍生物較D-構(gòu)型異構(gòu)體更易被高等生物細(xì)胞酶系統(tǒng)識(shí)別，而病毒或腫瘤細(xì)胞不能識(shí)別。與對(duì)應(yīng)的D-核苷相比較，L-核苷具有良好的抗病毒或抑制腫瘤活性，較高的穩(wěn)定性和較低的細(xì)胞毒性。近年來(lái)L-核苷類藥物不斷被開發(fā)應(yīng)用，2006年10月美國(guó)FDA批準(zhǔn)了L-胸腺嘧啶脫氧核糖核苷(L-dT)用于病毒性肝炎的治療，其他一些L-核苷衍生物的研制也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。L-核苷作為天然D-型核苷的光學(xué)對(duì)應(yīng)體，國(guó)內(nèi)沒(méi)有生產(chǎn)。國(guó)外僅有很少量試劑級(jí)產(chǎn)品提供，種類有限而且價(jià)格極其昂貴。D-型六元雜環(huán)糖基嘧啶核苷衍生物已有報(bào)道，未見關(guān)于L-構(gòu)型1，4-氧雜環(huán)己烷基-核苷衍生物的報(bào)道。吡喃糖基核苷衍生物對(duì)病毒和腫瘤都顯示很好的抑制作用，而1，4-氧，硫(氮、氧)環(huán)己烷糖基核苷類似物對(duì)一些種類的病毒未表現(xiàn)出抑制作用，但未進(jìn)行針對(duì)其他種類病毒和腫瘤抑制方面的研究。考慮到L-構(gòu)型核苷化合物經(jīng)常表現(xiàn)出與其D-型光學(xué)對(duì)映體的不同的生理活性，L-構(gòu)型六元雜環(huán)糖基嘧啶核苷衍生物具有研究和開發(fā)的實(shí)際意義和價(jià)值。

經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，Van?Aerschot，Arthur等在《比利時(shí)化學(xué)會(huì)會(huì)報(bào)》1990，99(10)，769-77發(fā)表的“Nucleoside?analogs?with?a?1，4-dioxane，1，4-oxathiane?or?1，4-oxazine?ring?structure?as?the?carbohydrate?fragment”(《含1，4-二氧六環(huán)基和1，4-氧硫環(huán)己烷基糖基的核苷類似物》)，其方法為：以5’羥基保護(hù)-D-型核苷為原料經(jīng)氧化還原、磺酰化和親核環(huán)化等步驟制備了二氧六環(huán)糖基的D-型尿嘧啶核和胞嘧啶核苷衍生物，及1，4-氧硫環(huán)己烷糖基的D-型腺嘌呤和鳥嘌呤核苷衍生物。該文獻(xiàn)未涉及相應(yīng)的六元環(huán)糖基L-構(gòu)型核苷衍生物的研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種L-構(gòu)型六元雜環(huán)糖基嘧啶核苷衍生物及其制備方法，以得到新的L-構(gòu)型六元雜環(huán)糖基嘧啶核苷衍生物，操作簡(jiǎn)便，收率穩(wěn)定。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明涉及的L-構(gòu)型六元雜環(huán)糖基嘧啶核苷衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：

其中B為胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶，或帶有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶等任一種嘧啶堿基。

X＝O，S，N中任意一種元素。

所述的衍生物為β-L構(gòu)型，即兩個(gè)手性中心的構(gòu)型均為S型。

本發(fā)明涉及的上述L-構(gòu)型六元雜環(huán)糖基嘧啶核苷衍生物的制備方法，具體為：借鑒以核糖為原料制備核苷比較成熟的方法，采用國(guó)內(nèi)商品化的L-核糖為起始原料制備了所需的各種嘧啶堿基L-構(gòu)型核苷，進(jìn)一步制備了目標(biāo)化合物。經(jīng)過(guò)羥基保護(hù)和活化、與硅烷化的堿基縮合后脫保護(hù)、氧化還原、磺酰化、親和取代并脫保護(hù)得到新的L-構(gòu)型六元雜環(huán)糖基嘧啶核苷衍生物，或以L-構(gòu)型六元雜環(huán)糖基(取代的)尿嘧啶核苷衍生物制備L-構(gòu)型六元雜環(huán)糖基(取代的)胞嘧啶核苷衍生物。

所述的L-構(gòu)型六元雜環(huán)糖基嘧啶核苷衍生物的制備方法，具體包括如下步驟：

①L-核苷的制備：L-核糖首先制備四乙酰核-L-糖或1’-乙酰-2’，3’，5’-三苯甲酰L-核糖，然后與不同的堿基縮合，在堿性條件下脫除乙酰基或苯甲酰基，制備所需的L-核苷；

②L-核苷的選擇性保護(hù)：在核苷的5’-羥基保護(hù)引入選擇性伯羥基保護(hù)基；

所述選擇性伯羥基保護(hù)基，如叔丁基二苯基硅基，三苯甲基和(取代的)三苯甲基，特戊酰基，苯甲酰基和其他酰基保護(hù)基等。

③L-核苷的氧化還原：將②所得的5’-羥基保護(hù)的L-核苷用高碘酸鈉氧化開環(huán)，然后用硼氫化鈉還原得到相應(yīng)的2’，3’-開環(huán)化合物；

④L-核苷的活化：2’，3’-開環(huán)的L-核苷與甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯或氯化亞砜和咪唑反應(yīng)，在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；

⑤親核試劑進(jìn)攻④中被活化的核苷2’，3’位，形成1，4-氧，雜環(huán)己烷核糖基L-核苷類似物；