[發(fā)明專利]一種酚妥拉明外用制劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710047434.7
• 申請日: 2007-10-25
• 公開（公告）號(hào): CN101143127A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣新國;陶煒興
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K9/70;A61K31/4164;A61P15/10
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬西藥制劑領(lǐng)域，涉及酚妥拉明外用制劑，具體涉及一種以天然植物揮發(fā)油及其提取精制品為透皮吸收促進(jìn)劑的高效、速效酚妥拉明外用制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

勃起功能障礙(erectile?dysfunction，ED)是一種常見的、重要的性功能障礙。流行病學(xué)資料提示，男性ED的發(fā)生較普遍，且與年齡增加和血脂異常、高血壓、冠狀動(dòng)脈病變及糖尿病等疾病存在著密切的關(guān)系。目前全球約有1.52億男性患有ED，隨著人類社會(huì)老齡化，預(yù)測到2025年全世界將有3.22億男性受到這一性功能障礙的困擾。

酚妥拉明為非選擇性腎上腺素能α受體阻斷劑，能夠降低周圍血管阻力，增加周圍血管血流量。在治療男性勃起功能障礙時(shí)，該藥物能夠作用于勃起組織上的α受體，舒張小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，增加陰莖海綿體血液供應(yīng)，促進(jìn)和增強(qiáng)勃起功能。美國先靈公司研制的Vasomax(甲磺酸酚妥拉明口服片)已在部分南美國家上市，用于男性勃起功能障礙的治療。但由于酚妥拉明口服具有一定的首過效應(yīng)，藥效和生物利用度受到較大的影響；尤其是，藥物吸收后作用于全身，會(huì)產(chǎn)生相關(guān)的副作用，例如鼻塞、頭暈、惡心、嘔吐、低血壓、反射性心動(dòng)過速、心律失常等。除口服給藥外，酚妥拉明目前常用的給藥方式還有口腔貼片和海綿體注射。口腔貼片雖然能夠一定程度避免胃腸道和肝臟首過效應(yīng)，但亦屬全身給藥，無法避免全身副作用。采用海綿體注射的給藥方式，藥物可以直接作用于局部靶組織，能夠避免全身性的副作用，但是，由于注射給藥的疼痛和不便，患者用藥的順應(yīng)性極差，并且還可能發(fā)生注射部位海綿體纖維化等副作用，不適合于多次反復(fù)用藥。

酚妥拉明通過生殖器局部的透皮給藥，可以避免藥物的全身副作用以及局部注射所帶來的痛苦，是近年來發(fā)展的一種理想給藥方法。但是由于ED這一疾病的特殊性，對于治療ED的藥物而言，若使患者獲得滿意的治療效果，除了保證藥品安全、有效之外，是否能夠快速發(fā)揮療效就顯得十分重要。但是，由于皮膚的屏障作用以及酚妥拉明的理化性質(zhì)，普通透皮給藥制劑難以達(dá)到滿意的治療效果，為此，制劑中需要加入透皮吸收促進(jìn)劑以加速藥物穿透皮膚的速度和程度。目前，已公開的有關(guān)酚妥拉明外用制劑的專利包括：KR20010045152、WO0108659、WO9965303、EP0346297、CA1320442、CN1113757、CN1380061、CN2497789、CN1383820、CN1579390、CN1579392。現(xiàn)有技術(shù)在促進(jìn)劑的有效性、安全性以及制劑的劑型方面仍然存在一些不足。專利CN1113757全部采用丙二醇作為溶劑，同時(shí)起吸收促進(jìn)作用。然而丙二醇的外用濃度一般不超過30％，濃度過高會(huì)產(chǎn)生局部刺激和過敏反應(yīng)。專利WO0108659和CA1320442中均選用二甲基亞砜(DMSO)作為透皮吸收促進(jìn)劑，其具有惡臭，長期或大量使用會(huì)導(dǎo)致皮膚嚴(yán)重刺激性，甚至引起肝損害和神經(jīng)毒性。專利CN1380061和CN2497789采用的劑型為透皮貼劑，其缺點(diǎn)是生產(chǎn)成本較高，更重要的是貼劑缺乏柔韌性，其與陰莖和陰囊等給藥部位的皮膚無法緊密接觸，一定程度上影響治療效果；另一方面，由于貼片的使用總面積需要70cm²，使用時(shí)貼劑仍然不可揭去，使用者可能因異物感而引起不適和不便，順應(yīng)性差。專利CN1383820介紹了酚妥拉明乳膏劑，相對貼劑而言，乳膏劑用藥較為方便，涂布均勻，降低異物感，患者更易接受。但是與CN1380061相同，兩項(xiàng)專利都選用了月桂氮卓酮作為透皮吸收促進(jìn)劑。月桂氮卓酮雖然在透皮制劑中應(yīng)用廣泛，但其對于甲磺酸酚妥拉明的促透作用比較有限，不足以在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮藥物的治療作用，起效時(shí)間長達(dá)45分鐘以上，難以滿足ED患者快速起效的需要。此外，專利KR20010045152、WO9965303、EP0346297和CN1113757分別介紹了含酚妥拉明的復(fù)方外用制劑，內(nèi)含2種以上的治療藥物，組方比較復(fù)雜。更重要的是，在上述專利中，酚妥拉明起輔助治療的作用，并且沒有涉及吸收促進(jìn)劑問題。總體而言，目前酚妥拉明透皮給藥制劑的效果及起效時(shí)間尚不盡如人意。因此，研制高效、速效的酚妥拉明外用制劑具有很高的臨床應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種高效、速效、安全的酚妥拉明外用制劑。具體涉及一種含天然植物揮發(fā)油及其提取精制品為透皮吸收促進(jìn)劑的酚妥拉明外用制劑及其制備方法。本發(fā)明制劑用于治療男性勃起功能障礙，高效、速效、安全。