[發明專利]多肽蛋白類藥物舌下速溶納米藥膜及其三維打印制備方法

無效

• 申請號: 200710047275.0
• 申請日: 2007-10-19
• 公開（公告）號: CN101199497A
• 公開（公告）日: 2008-06-18
• 發明（設計）人: 朱利民;余燈廣;申夏夏;韓潔
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K38/16;A61J3/00
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬多肽蛋白類藥物給藥系統領域，特別是涉及一種多肽蛋白類藥物舌下速溶納米藥膜及其三維打印制備方法。

背景技術

由麻省理工學院Sachs等(US?patent，NO.5204055，1993)人首先提出的三維打印(Three?Dimensional?Print，3DP)成形技術依據“逐層打印，層層疊加”的概念來制備具有特殊外型或復雜內部結構的物體。該技術以粉末為材料、加工過程非常靈活、成形速度快、運行費用低且可靠性高，是快速成形行業中最有生命力的新技術之一。該技術的關鍵設備——三維打印機一般由計算機終端、粉末處理系統(包括粉末喂料、鋪層及回收)、噴頭與粘接劑供給裝置、精密平臺及移動裝置組成。

3DP成形技術具有傳統制造業上從未有過的高度加工靈活性，無須傳統粉末加工成型中的各種工具，不受任何幾何形狀的限制。由于噴涂的位置、噴涂次數、噴涂速度都可以隨意控制；不同的材料可以通過不同噴頭噴涂；噴涂物質可以是溶液、懸浮液、乳液及熔融物質等，因此3DP成形技術可以很容易地控制局部材料組成、微觀結構及表面特性。同時由于將眾多傳統加工過程統一為在一臺機器上進行不斷重復粘結這樣一個過程，易于設計研究，向工業生產轉化過程中不存在規模化的問題，能節約大量時間和資金，真正的體現快速成形技術的優勢。與其他快速成形技術相比，3DP成形技術有其獨特優勢：與激光選擇性燒結相比，設備制造成本和工藝運行成本都要低很多；與熔融沉積相比，可以在常溫下操作，運行更方便可靠；采用噴射粘結的方式避免了采用激光或加熱熔融的方式，不會影響活性成分的活性。正因如此，三維打印成形技術從出現那一刻起，便在藥劑學領域開始了各種各樣的應用研究。

如Wu等[J.control.Release，1996，40(1)：77-87]首先采用3DP成形技術進行了植入給藥系統制備研究；Katsta[J.control.Release，2000(66)：1-9]和Rowe[J?control.Release，2000(66)：11-17]等用分別采用3DP成形技術進行了口服緩控釋給藥系統制備研究；WO2000/29202則公開了一種通過3DP成形技術制備的口含速溶崩釋片；US2003/0198677A1公開了一種利用3DP成形技術制備的零級緩控釋給藥系統，該系統軸向用羥丙基甲基纖維素阻釋，徑向具有中心高圓周低的藥物濃度梯度分布；余等[J?Pharm?Sci，2007(96)：2446-2456]采用3DP成形技術制備了一種通過租釋材料的梯度分布獲得零級控釋效果的口服給藥系統。在目前所有各類相關文獻中所采用的藥物都是以染料為模型，或者使用小分子合成化學類藥物為研究對象，目前申請人沒有發現將三維打印技術專門應用于多肽蛋白類藥物給藥系統的研究文獻與專利，更沒有發現整合三維打印技術和納米技術的優勢，制備多肽蛋白類藥物經口給藥系統的報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種多肽蛋白類藥物舌下速溶納米藥膜及其三維打印制備方法，利用三維打印技術能夠精確控制劑量和藥物在制劑中的位置，以及磷脂納米體系的良好透膜性能，制備出一種能夠在舌下迅速溶解的納米藥物膜片，整個工藝制備過程簡單、自動化高、重現性好。

本發明的多肽蛋白類藥物舌下速溶納米藥膜，是一種由多層粉末通過黏結成型的膜片，膜片的頂層和底層由含促滲劑的粘結液黏結形成，中間層的中心區域由含多肽蛋白類藥物和大豆磷脂的微乳體系的黏結劑黏結成形，周邊區域由與頂、底層相同的粘結液黏結形成。

所述的促滲劑是能打開黏膜連接、但不損傷黏膜的滲透促進劑，如氮酮、十二烷基硫酸鈉等；

所述含促滲劑的粘結液是含0～8％促滲劑的乙醇水溶液作為粘結劑，優選含4％促滲劑的乙醇水溶液，其乙醇水溶液中乙醇含量為60～100％，優選90％；

所述微乳體系中的多肽蛋白類藥物的含量為5～20％，優選10％；

所述的含有微乳體系的黏結劑能適合三維打印機使用的噴涂體系。

本發明的多肽蛋白類藥物的舌下速溶納米藥膜的三維打印制備方法，包括下列步驟：

(1)采用納米技術制備多肽蛋白類藥物的微乳體系，配制鋪層粉末和配制頂層、底層和中間層的周邊區域粉末成形粘結劑；

(2)系統的粉末喂料裝置先將固體粉末輸送到平臺上，由鋪棒進行滾壓鋪層，隨后由三維打印系統上噴頭在X-Y平面的快慢雙軌上運行，有選擇性地在不同的區域噴涂粘結劑，將粉末粘結在一起，形成二維層狀片；