[發明專利]糖皮質激素衍生物及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 200710046348.4
• 申請日: 2007-09-25
• 公開（公告）號: CN101143885A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發明（設計）人: 蔣春雷;周建;盛春泉;劉磊
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;A61K31/573;A61P29/00;A61P37/08;A61P37/00
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司
• 代理人: 丁振英

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類糖皮質激素衍生物，及其制備方法與應用。

背景技術

糖皮質激素(glucocorticoids，GCs)是機體內重要的一類調節分子，其功能包括對糖、脂和蛋白質代謝的調節、對免疫功能的調節以及抗炎作用等。糖皮質激素作為免疫抑制、抗炎、抗過敏和抗休克藥物廣泛應用于臨床，但長期或超生理劑量使用易引起多種毒副反應或嚴重并發癥。如2002年至2003年間，絕大部分SARS患者都使用了不同劑量及療程的糖皮質激素制劑，盡管糖皮質激素應用于SARS治療確實達到了緩解病情，大大降低病死率的效果，然而其使用后出現的諸多不良反應，包括早期的血糖增高、低血鉀、低血鈣、高血壓，后期的腎上腺皮質功能功能紊亂、嚴重繼發感染、股骨頭壞死等至今仍困擾著我們。

長期以來一直認為，糖皮質激素通過經典的基因組機制實現其在機體內重要的生理、藥理功能，包括其毒副作用。業已證實，糖皮質激素對機體多種組織和細胞還存在不依賴傳統基因組途徑的非基因組作用機制。申請人以往的系列研究也表明，糖皮質激素可以通過非基因組機制快速抑制肥大細胞脫顆粒，可以快速抑制巨噬細胞吞噬功能及中性粒細胞的脫顆粒和炎性介質的釋放，提示糖皮質激素可通過不依賴于傳統基因組途徑快速作用于免疫細胞和炎性細胞發揮其效應(ZhouJetal.J?Endocrinol?2003；177：R1/Long?Fetal.Steriods?2005；70∶55/Liu?Let?al.Inflam?Res?2005；54：37/Sun?HW?etal.Steriods?2006；71：154/Liu?Cetal.Horm?Matab?Res?2007；39(4)：273)。在臨床大劑量應用時，特別是在沖擊療法時，其作用主要是通過非基因組機制實現的(參見文獻Frank?B?etal.Arthritis?Rheum?1998；41(5)：761)。

既然傳統的糖皮質激素在通過基因組機制發揮臨床效應的同時會產生嚴重的副作用，而糖皮質激素也可以通過非基因組機制發揮免疫抑制、抗過敏和抗炎等效應，是否可以合成一類新型的糖皮質激素衍生物，使其主要通過非基因組機制起效從而減少通過傳統基因組機制引起的副作用？

發明內容

本發明的目的在于提供一類新型的糖皮質激素衍生物，既保留原糖皮質激素在免疫抑制、抗炎、抗過敏和抗休克藥物中的療效，又大大減少長期或超生理劑量使用糖皮質激素引起的毒副作用。

糖皮質激素的結構特征是固醇核D環的C₁₇上有α羥基，在C環的C11有氧或羥基，如可的松、潑尼松等在C環的C₁₁有氧，氫化可的松、地塞米松、潑尼松龍、氟輕松、曲安西龍等是在C環的C₁₁有羥基。

本發明提供一類新型的糖皮質激素衍生物，利用藥物化學方法，以親水性氨基酸、糖基或短肽作為載體基團，以酯鍵、醚鍵或親核加成反應方式，與糖皮質激素分子的氧或羥基偶聯。

上述糖皮質激素衍生物，是以親水性氨基酸、糖基或短肽作為載體，以親核加成反應方式，與糖皮質激素分子(如可的松)的氧偶聯。

上述糖皮質激素衍生物，是以親水性氨基酸、糖基或短肽作為載體，以酯鍵或醚鍵方式，與糖皮質激素分子(如氫化可的松)的11位羥基偶聯。

上述糖皮質激素衍生物，是以親水性氨基酸、糖基或短肽作為載體，以酯鍵或醚鍵方式，與糖皮質激素分子(如曲安西龍)的16位羥基偶聯。

上述糖皮質激素衍生物，是以親水性氨基酸、糖基或短肽作為載體，以酯鍵或醚鍵方式，與糖皮質激素分子(如地塞米松)的17位羥基偶聯。

上述糖皮質激素衍生物，是以親水性氨基酸、糖基或短肽作為載體，以酯鍵或醚鍵方式，與糖皮質激素分子(如潑尼松)的21位羥基偶聯。

上述親水性氨基酸是賴氨酸等堿性氨基酸、天冬氨酸等酸性氨基酸和絲氨酸等極性中性氨基酸，還包括非極性氨基酸中的甘氨酸等。

上述短肽是由1-10個氨基酸組成的親水性短肽。

本發明還提供了上述糖皮質激素衍生物的制備方法，包括以下步驟：

A親水性氨基酸或短肽作胺基保護；

B以親水性氨基酸或短肽作為載體基團，以酯鍵或醚鍵方式，與糖皮質激素分子的羥基偶聯；

C脫去保護基。

若與氧結合，一般先進行親核加成反應，如合成縮醛、縮酮等，再連接其他基團或發生其他反應，形成新的衍生物。

本發明還提供了上述糖皮質激素衍生物在制備抗炎、抗過敏、抗休克和免疫抑制藥物中的用途。