[發明專利]磷酸二酯酶5抑制劑他達拉非的合成方法

無效

• 申請號: 200710045892.7
• 申請日: 2007-09-13
• 公開（公告）號: CN101205228A
• 公開（公告）日: 2008-06-25
• 發明（設計）人: 傅磊;劉文陸;張健存;彭英丹;陳堯
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海交達專利事務所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

1.一種(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征在于，包括以下合成步驟：

第一步，將D-色氨酸甲酯、胡椒醛溶解在二氯甲烷中，用冰鹽浴降溫，緩慢滴加三氟醋酸，并攪拌，升至室溫繼續反應，得到順式和反式構型產物的混合體——中間體I；

第二步，將第一步中得到的中間體I溶解在水和/或甲醇溶劑中，加入鹽酸催化，攪拌成為透明溶液，水浴加熱升溫繼續反應，轉化成專一構型的順式-1，3-二取代咔波啉甲酸甲酯中間體II；

第三步，將第二步得到的中間體II和堿性催化劑，室溫下溶于氯仿中，冰浴降溫，氮氣氛圍下，緩慢滴加氯乙酰氯，滴加完畢，升溫繼續反應，得到中間體III；

第四步，將第三步得到中間體III和甲氨/乙醇溶液，室溫下溶于乙醇中，氮氣氛圍下升溫至回流，繼續反應，降至室溫，逐漸析出固體，減壓過濾得到白色結晶，少量乙醇沖洗濾餅，真空干燥，得到產物他達拉非。

2.根據權利要求1所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第一步中，具體參數條件為：D-色氨酸甲酯0.04mol，8.72g，胡椒醛0.042mol，6.3g，摩爾當量為1.05，溶解在二氯甲烷150ml中，用冰鹽浴降溫至0℃，緩慢滴加三氟醋酸5.7ml，并攪拌1h，升至室溫繼續反應24h。

3.根據權利要求1所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，具體參數條件為：中間體I?9.7g溶解在水和甲醇混合溶劑150ml中，鹽酸濃度范圍是0.5-1.5摩爾/升，鹽酸用量為反應原料摩爾當量的1.2-1.5倍，水浴加熱升溫至40-60℃繼續反應2-4天。

4.根據權利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，反應時間為3天，反應溫度為50℃。

5.根據權利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，鹽酸濃度為1.0摩爾/升，鹽酸用量為反應原料摩爾當量的1.3倍。

6.根據權利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，水和甲醇的混和溶劑中，兩者體積百分比為甲醇20％、水80％，甲醇50％、水50％，或甲醇80％、水20％。

7.根據權利要求6所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第二步中，水和甲醇為體積百分比為甲醇50％、水50％。

8.根據權利要求1所述的(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征是，所述第三步中，堿性催化劑為碳酸氫鈉、或三乙胺。