[發明專利]磷酸二酯酶5抑制劑他達拉非的合成方法

無效

• 申請號: 200710045892.7
• 申請日: 2007-09-13
• 公開（公告）號: CN101205228A
• 公開（公告）日: 2008-06-25
• 發明（設計）人: 傅磊;劉文陸;張健存;彭英丹;陳堯
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海交達專利事務所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術領域

本發明涉及一種醫藥工程技術領域的化合物的合成方法，具體涉及一種磷酸二酯酶5抑制劑——(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他達拉非)的合成方法。

背景技術

男性性功能障礙的發病率在近十年來呈現出上升趨勢，正在越來越嚴重地影響著人類的正常生活。2003年，治療性功能障礙的藥物他達拉非(Tadalafil商品名Cialis)被研制出來。(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，即他達拉非，開始是作為一種具有磷酸二酯酶5(PDE5)抑制活性的化合物而進入人們的研究視野。后來，研究人員發現了他達拉非具有很好的抗磷酸二酯酶5抑制活性。之后，美國禮來(Lilly-ICOS)公司將其用于治療男性功能性勃起障礙。他達拉非的作用機制是以磷酸二酯酶5(PDE5)為作用靶點，通過有效抑制人體血管平滑肌肉組織內磷酸二酯酶5的水平，減少環狀鳥苷酸水解而起到舒緩擴張血管的作用。與同類型藥物的治療效果相比，他達拉非表現出更優良的療效。

關于他達拉非的合成文獻報道不多，其通常的合成是：以D-色氨酸甲酯與胡椒醛為原料經皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)環化反應生成順式-1，3-二取代咔波啉中間體，再經過2位仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且縮合閉環得到產物。其中的關鍵步驟是順式-1，3-二取代-四氫-β-咔波啉中間體的生成。然而，從皮克特-施彭格勒環化反應制備該1，3-二取代-四氫-β-咔波啉中間體，通常得到的是順式和反式異構體的混和物，如下式所示：

經對現有技術的文獻檢索發現，Eric?D.Cox等人在《J.Org.Chem.》(有機化學雜志)1997年第62期，第44-61頁上發表“Enantiospecific?Formation?of?Trans?1，3-Disubstituted?Tetrahydro-β-carbolins?by?the?Pictet-Spengler?Reaction?andConversion?of?Cis?Diastereomers?into?Their?Trans?Counterparts?by?Scission?ofthe?C-1/N-2?Bond”(經皮克特-施彭格勒反應和基于C-1/N-2鍵斷裂實現順式立體異構體轉化為反式立體異構體而立體選擇性生成反式1，3-二取代-四氫-β-咔波啉)，該文中提及皮克特-施彭格勒環化反應底物中a，b位置上不同的取代基R₁、R₂、R₃會促使生成不同比例的順反異構體，尤其是當b位置連接有芳香取代基時以反式產物為主。b位置的取代基因空間位阻效應而對產物構型產生影響；并且提及順式構型產物通過C-N鍵的斷裂、重接，實現向更穩定的反式構型的轉化條件。但是，對于反式構型產物向順式構型轉化的條件卻沒有詳細的報道。檢索中還發現，在Lilly公司的專利US,6143746中曾經簡單提到酸性條件可以促使該轉化發生，但是對于反式異構體向順式異構體轉化的具體條件沒有任何說明。

目前，對于皮克特-施彭格勒環化反應順反構型產物的分離方法是針對其順反異構體的極性差別，采用柱分離或者重結晶方法分離順反異構體，費時費力而且不利于擴大化的合成工藝；這樣的分離方法也必然影響到他達拉非合成的整體收率和工藝操作。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術存在的不足，提供一種磷酸二酯酶5抑制劑他達拉非的合成方法，即(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法。本發明中采用酸性條件質子溶劑將現有工藝中的關鍵步驟——皮克特-施彭格勒環化反應生成的反式-1，3-二取代咔波啉中間體轉化為順式構型，可以極大地提高咔波啉中間體順式異構體的立體專一構型產率，從而提高他達拉非的整體收率，達到優化改進合成工藝的目的。

本發明是通過以下技術方案實現的：以D-色氨酸甲酯與胡椒醛為主要原料制備經皮克特-施彭格勒環化反應生成順反構型產物的混和物，進而將其中的反式咔波啉中間體轉化為順式，得到單一立體構型產物順式咔波啉中間體，再經過仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且縮合閉環得到產物他達拉非。